Jump to content

Runichoue

VIP
  • Content Count

    10
  • Joined

  • Last visited

Community Reputation

5 Neutral

1 Follower

Recent Profile Visitors

The recent visitors block is disabled and is not being shown to other users.

  1. U ženske spolne hormone spada niz hormona sa brojnim fiziološkim ulogama. Sam naziv ˝ženski spolni hormoni˝ je netočan iz razloga jer sve spolne hormone nalazimo i u muškaraca i u žena, a razlika proizlazi samo u količini hormona koji se proizvode u tijelu. Glavni proizvođač spolnih hormona u žena su jajnici, a u muškaraca testisi. Stvaraju se uglavnom pod utjecajem hormona hipotalamusa i hipofize. Imaju brojne fiziološke uloge, a najvažnije su indukcija puberteta, regulacija menstruacijskog ciklusa, oblikovanje ženskog fenotipa, te razni utjecaj na organe i organske sustave. Građa i sinteza spolnih hormona Spolne hormone možemo podijeliti u steroidne ( estrogeni, progesteroni i androgeni ) i na tropne ( hormoni iz hipotalamusa, hipofize i trofoblasta ). Steroidni hormoni se sastoje od četiri povezana ugljikova prstena ( hidrogenizirani ciklopentanofenantrenski prsten ) i nastaju iz kolesterole. Mogu se klasificirati prema broju ugljikovih atoma u strukturi na C-21 ( progesteroni, kortizol, aldosteron ), C-19 ( androgeni ) i C-18 ( estrogeni ). Peptidni hormoni su većinom iz hipotalamusa ( GnRH ), a glikopeptidni hormoni iz hipofize i placente ( FSH, LH, HCG ). Steroidi nastaju iz acetata, a iz njega kroz niz međukoraka kolesterol. Acetat je spoj koji sadrži dva ugljikova atoma, a kolesterol 27 . Stanice koje stvaraju steroide kolesterol mogu dobiti na više načina: · Metabolički aktivan izvor slobodnog kolesterola. koji je najvažniji izvor za biosintezu steroida i dobiva se iz acetata i hidrolizom kolesterolskih estera iz lipoproteina niske gustoće ( LDL ). · Pohranjeni oblik kolesterola u obliku kolesterolskih estera slobodnih masnih kiselina. · Stalan izvor kolesterola iz stanične membrane. Transportni proteini dovode kolesterol u mitohondrij, gdje ga citokromni enzim koji kida bočne lance kolesterola ( P450scc ) pretvara u pregnenolon, a iz pregnenolona dalje u sve druge steroidne hormone. Plazmatski proteini Steroidni hormoni izlučeni u krvotok su u velikom omjeru vezani za plazmatske proteine ( >95% ). Mogu se vezati za specifične proteine kao npr. globulin koji veže spolne hormone ( seks hormone-binding globulin, SHBG ) ili globulin koji veže kortikosteron ( corticosterone-binding globulin, CBG ) ili na nespecifične proteine poput albumina i α1-kiselog glikoproteina ( orosomukoid ). SHBG i CBG imaju nizak kapacitet vezanja, ali zato vrlo visak afinitet. Albumin ima veliki kapacitet vezanja, ali nizak afinitet, te se za njega spolni hormoni vežu labavo. Biološki aktivni dio hormona je slobodna frakcija tj. onaj dio hormona koji nije vezan za plazmatske proteine i slobodno cirkulira krvotokom. Brojna stanja mogu poremetit količinu plazmatskih proteina ili istisnuti steroidne hormone s njihovih veznih mjesta, te tako utjecati na njihovu funkciju. Pravi utjecaj plazmatskih proteina na funkciju hormona nije jasan jer postoje mišljenja da povećanjem slobodne frakcije dolazi ujedno i do povećanja klirensa hormona, te se tako uvijek održava isti postotak slobodne frakcije. Hipotalamički hormoni Hipotalamus je dio diencefalona smješten iznad spojnice očnog živca i čini prednji dio lateralnog zida treće moždane komore. Građen je od neurona i glija stanice. Obe vrste stanica su hormonski aktivne. Glija stanice proizvode čimbenike rasta i citokine, a najbrojnije glija stanice su astrociti, koji proizvode IGF-1, TGF-α, TGF-β, citokine i prostaglandin E. Hipotalamus je ograničen strukturama koje nazivamo cirkumventrikularni organ. Hipotalamus izlučuje pretežito peptidne hormone koji djeluju na lučenje hormona iz hipofize. Najvažniji za regulaciju izlučivanja spolnih hormona su hormon koji oslobađa gonadotropine ( GnRH ) i hormon koji inhibira prolaktin ( PIH ). PIH je po građi dopamin ( katekolamin ) i ujedno jedini nepeptidni hormon hipotalamusa. Oba hormona djeluju na adenohipofizu. GnRH potiče izlučivanje LH i FSH, a PIH inhibira izlučivanje prolaktina. Živčane stanice koje prenose GnRH iz n. arcuatus u eminenciju medijanu tvore tractus tuberoinfundibulum. Aksoni na tom mjestu oslobađaju hormone u portalni krvotok ( venozni splet koji završava u adenohipofizi ). GnRH je dekapeptid koji se veže za receptore spregnute s G-proteinima na plazmatskoj strani membrane gonadotropnih stanica. Da bi GnRH ima stimulirajući učinak na otpuštanje gonadotropina, njegovo izlučivanje mora biti pulsno tj. epizodično na mahove ( skokovito ). Nepulsirajuća ili kontinurirana sekrecija GnRH ima inhibirajući učinak na sekreciju gonadotropina. Ovo je svojstvo izrazito važno kada se daju sintetski analozi ovog hormona. U folikularnoj fazi menstruacijskog ciklusa skokovito oslobađanje GnRH ima višu frekvenciju ( svakih 60-90 minuta ) i nižu amplitudu, dok u luteinskoj fazi ima nižu frekvenciju ( svakih 100-200 minuta ), a amplituda je u ranoj luteinskoj fazi viša, a u kasnoj niža. Pulsno lučenje također dovodi do povećanja broja receptora za GnRH na stanicama hipofize ( ˝up-regulation˝). Svi ostali načini izlučivanja GnRH ( spora frekvencija, visoka frekvencija, trajno povišena amplituda ) smanjuju broj receptora ( ˝down-regulation˝). Oslobađanje GnRH mogu modulirati endogeni opioidi ( enkefalini, endorfini, dinorfin ), prostaglandin E2 ( povisuje razine GnRH ), neuropeptid Y ( NPY ), leptin ( hormon iz adipocita koji inhibira stvaranje neuropeptida Y ), angiotenzin II, melatonin iz pinealne žlijezde ( inhibira lučenje GnRH ) i mnogi drugi. Katekolamin dopamin inhibira, a norepinefrin potiče GnRH. Povišen β-endorfin inhibira GnRH ( posebno njegovo skokovito lučenje ). Za stimulacijski učinak neuropeptida Y potreban je estradiol, a bez prisutnosti estradiola NPY djeluje inhibicijski na GnRH. Galanin ima isti učinak kao NPY tj. potiče lučenje GnRH i GHRH. Dopamin ili PIH nastaje u arkuatnim jezgrama i smanjuje oslobađanje GnRH i kontrolira izlučivanje prolaktina ( PRL ) iz hipofize. Dopamin je i prekursor za norepinefrin. Ostali hormoni hipotalamusa su hormon koji oslobađa tireotropin ( TRH ), hormon koji oslobađa kortikotropin ( CRH ), hormon koji oslobađa hormon rasta ( GHRH ) i hormon koji inhibira hormon rasta ( somatostatin ). Hipofizni hormoni Hipofiza ili pituitarna žlijezda smještena je u koštanom udubljenju ˝sella turcica˝. Dijeli se u 3 režnja, a to su adenohipofiza, neurohipofiza i pars intermedia. Adenohipofiza ( prednji režanj ) sastoji se od 5 vrsta stanica koje izlučuju 6 različitih hormona. Somatotropne stanice sintetiziraju hormon rasta ( GH ), kortikotropne stanice stvaraju adrenokortikotropin ( ACTH ), tireotropne stanice tireotropin ( TSH ), laktotropne stanice prolaktin i gonadotropne stanice FSH i LH. Somatotropne stanice čine 30-40% ukupnog volumena adenohipofize, dok gonadotropne samo 3-5%. Neurohipofiza ( stražnji režanj ) se sastoji od aksonskih završetaka supraventrikularnih i paraventrikularnih jezgara hipotalamusa koji izlučuju oksitocin i antidiuretski hormon ( ADH ). Oksitocin inhibira proizvodnju progesterona i androgena, te utječe na stvaranje prostaglandina F2α. Glavna uloga mu je poticanje kontrakcije maternice ( trudovi ) i pomaganje u hemostazi u 3. porođajnom dobu, te uzrokuje stvaranje koneksinskih gap junctions između miocita. Dovodi do kontrakcije mioepitelnih stanice i istiskivanja mlijeka ( refleks istiskivanja mlijeka kada dijete sisanjem aktivira živčani sustav preko moždine i hipotalamusa ), a zajedno sa ADH sudjeluje u spolnom ponašanju . Oksitocin sa estrogenom potiče majčinsko ponašanje. Poluvijek eliminacije iznosi 15 – 20 minuta, a razgrađuje ga oksitocinaza ( korion, decidua, placenta ), a konačni metabolizam zbiva se u jetri i bubregu. Sinteza oksitocina i vazopresina može se odvijati i u perifernim tkivima poput timusa, reptoduktivnog trakta, amnij, korion, decidua i u fetusu od 14. tjedna. Pars interemdia ( srednji režanj ) stvara hormon koji stimulira melanocite ( MSH ), što je najizraženije u fetalnom razdoblju. Gonadotropni hormoni U gonadotropne hormone spadaju folikulostimulacijski hormon ( FSH, potiče rast folikula ) i luteinizacijski hormon ( LH, pokretač steroidogeneze ). Nastaju u gonadotropnim stanicama hipofize pod utjecajem GnRH i djeluju uglavnom na jajnike. Oba su potrebna za steroidogenezu u jajnicima. U slučaju trudnoće u gonadotropne hormone još dodatno ubrajamo i humani korionski gonadotropin ( hCG ) kojeg stvara posteljica. Sva tri hormona, zajedno sa TSH, su heterodimeri koji imaju isti α-lanac, ali različite β-lance, koji daje hormonsku specifičnost. Gonadotropini djeluju putem receptora spregnutih s Gs-proteinima. Receptori se nalaze na površini stanice jer gonadotropini ne mogu ući u stanicu kao steroidni hormoni. Vezanjem za receptor aktiviraju adenilat ciklazu koja pretvara ATP u cAMP, a cAMP zatim aktivira protein-kinaze i dolazi do fosforilacije određenim enzima. Sva tri hormona su glikoproteini i povećanjem udjela ugljikohidrata u molekuli se usporuje njihov metabolizam, a učinak postaje potentniji. FSH djeluje na razvoj folikula u jajnicima. Potiče konverziju androgena u estrogene u granuloza stanicama. U muškaraca je osnovni regulator spermatogeneze. Vrijeme poluživota FSH je oko 170 minuta. LH stimulira produkciju androgena u teka stanicama u folikularnoj fazi menstrualnog ciklusa. U lutealnoj fazi je stvaranje estrogena i progesterona pod utjecajem LH. U muškaraca je LH glavni poticaj za stvaranje testosterona. Vrijeme poluživota LH je oko 30 - 60 minuta. HCG je glikoprotein kojeg luči sinciciotrofoblast 8.-9. dana nakon ovulacije, a vršnu koncentraciju postiže 10.-12. tjedna trudnoće. Inhibira involuciju žutog tijela ( žuto tijelo se povećava ) i potiče u njemu stvaranje progesterone i estrogena koji inhibiraju menstruaciju i dovode do daljnjeg rasta endometrija i pohrane hranjivih tvari ( tvaranje decidualnih stanica ). HCG djeluje na intersticijske stanice fetalnog testise, što dovodi do produkcije testosterona ( spuštanje testisa ). Ovarijski hormoni Jajnici imaju važnu gametogenu ulogu koja je sastavni dio njihove hormonske aktivnosti. U ljudi su jajnici prije puberteta, u razdoblju brzog rasta i sazrijevanja, razmjerno inaktivni. U pubertetu započinje 30-40 godišnje razdoblje njihove cikličke aktivnosti koja je obilježena menstrualnim ciklusom. Promjena funkcije jajnika u pubertetu se naziva gonadarha. Nakon reproduktivnog razdoblja žene jajnici prestaju reagirati na gonadotropine i cikličko krvarenje prestaje, što nazivamo menopauzom. Jajnici pod utjecajem FSH i LH sintetiziraju spolne hormone. Dvije glavne skupine hormona su estrogeni i progesteron ( spada u gestagene ili progestine ). Zdravi jajnik proizvodi i manje količine androgena ( testosteron, androstendion i dihidroepiandrosteron ). Među njima samo testosteron ima značajnu biološku aktivnost. Fiziološko značenje malih količina androgena nije utvrđeno, ali moguće da su odgovorni za dlakavost, libido i neke metaboličke učinke. Također se u jajnicima proizvodi još i inhibin, aktivin, relaksin, folistatin, IGF-1/2, EGF, TGF, OMI, AMH, FGF, endotelin-1, IL-1 itd. Inhibin inhibira sekreciju FSH i smanjuje broj GnRH receptora, dok aktivin stimulira sekreciju FSH i povećava broj GnRH receptora. Inhibin izlučuju granuloza stanice u žena, a sertolijeve stanice u muškaraca. Razlikujemo inhibin A ( izlučuje najviše u lutealnoj fazi ) i inhibin B ( izlučuje u prvom dijelu folikularne faze ) . Folistatin je plazmatski α2-makroglobulin koji veže aktivin i inhibin i tako inhibira njihovu funkciju i utjecaj na FSH. Relaksin je polipeptid koji povećava sintezu glikogena i unos vode u miometrij, te smanjuje kontrakcije maternice. Mijenja mehanička svojstva cerviksa i pubičnog ligamenta i olakšava porođaj. Izlučuje ga žuto tijelo u žena, a prostata u muškaraca. Možda sudjeluje u razvoju žlijezda dojke, folikula, ovulaciji ili implantaciji. U žena koje nisu trudne je relaksin nađen u žutom tijelu i u endometriju za vrijeme sekretorne faze. IGF ( insulin-like growth factor ) modulira proliferaciju stanica vezanjem za membranske receptore. IGF-1 proizvode granuloza stanice pod stimulacijom FSH, hormona rasta i estradiola, a receptori mu se nalaze na granuloza i teka stanicama. IGF-2 proizvode granuloza i teka stanice. Oni su glavni čimbenici rasta u folikulu, stimuliraju proliferaciju granuloza stanica, aktivnost aromataze, proizvodnju progesterona i inhibina, a IGF-1 potiče i proizvodnju androgena. EGF ( epidermal growth factor ) sprječava umnažanje receptora za FSH, a TGF ( transforming growth factor ) mijanja proizvodnju aktivina i inhibina. Mehanizam povratne sprege Izlučivanje gonadotropina i spolnih hormona nadzirano je mehanizmom negativne ili pozitivne povratne sprege. Umjerene konstantne razine estrogena u krvi imaju inhibitorni učinak na izlučivanje LH, dok visoke razine estrogena za vrijeme preovulacije i ovulacije imaju stimulirajući učinak na izlučivanje LH ( pozitivna povratna sprega ). Na eksperimentalnim pokusima je dokazano da ako povećamo razine estrogena naglo i kratko za 300% npr. u trajanju od 24 sata, dobit ćemo inhibitorni učinak na LH sekreciju. Ako to isto napravimo u trajanju od 36 sati, najprije slijedi kratki pad razine LH, a zatim nagli porast. Ako je istovremeno prisutan i porast progesterona, onda se gubi stimulirajući učinak estrogena na LH. Mehanizam negativne povratne sprege može djelovati na hipotalamus putem hormona izlučenih u krvotok, ali moguć je i izravni feedback putem retrogradnog prijenosa hormona iz adenohipofize u hipotalamus. Drugi mehanizmi regulacije djelovanja · Dostupnost ciljnim stanicama ( slobodna frakcija u krvi ) · Prisutnost ili nedostatak određenog receptora · Modulacija ekspresije receptora ( estrogeni povećavaju ekspresiju za FSH receptora, a FSH za LH receptore na granuloza stanicama; progesteron smanjuje ekspresiju za estrogenske receptore ). · Specifična građa hormona · Primjena lijekova agonista ili antagonista Literatura: 1. B. Katzung: Temeljna i klinička farmakologija, 11. izdanje, McGraw Hill, New York, 2011. Prijevod na hrvatskom jeziku 2. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology,International edition, 7th edition,Churchill Livingstone, London, 2012 3. Guyton AC, Hall JE: Medicinska fiziologija. (12. izdanje), Medicinska naklada, Zagreb, 2012. 4. Alan DeCherney, Lauren Nathan, T. Murphy Goodwin. Current Diagnosis & Treatment Obstetrics & Gynecology. McGraw-Hill Medical; 11 edition, 5. Šimunić V. i suradnici. Ginekologija. Naklada Ljevak, Zagreb, 2001. 6. Đelmiš J, Orešković S, i suradnici. Fetalna medicina i opstetricija. Med. naklada, 2014.
  2. Runichoue

    Estrogeni

    Estrogeni su skupina spolnih hormona steroidne građe. Brojni kemijski spojevi mogu imati estrogeni aktivnost poput fenola, flavonoida iz pojedinih biljaka ( patuljaste palme, soja ), spojevi koji se rabe u proizvodnji plastike ( bisfenoli, alkilfenoli, ftalat fenoli ) i brojni drugi. Sintetizirani su i estrogeni koji imaju nesteroidnu građe. Sinteza estrogena Prirodni estrogeni su 17β-estradiol, estron i estriol. Stvaraju se uglavnom u granuloza i teka stanica jajnika, žutom tijelu i placenti. Estradiol je glavni sekrecijski produkt jajnika, dok estron i estriol nastaju pretežito u jetri iz estradiola ili u perifernim tkivima iz androstendiona i drugih androgena. Estradiol je najpotentniji estrogen, a estriol najmanje potentan. U prvoj polovici menstrualnog ciklusa estrogene stvaraju granuloza i teka stanice ovarijskog folikula. Nakon ovulacije estrogeni se, kao i progesteron, sintetiziraju u luteiniziranim granuloza i teka stanicama žutog tijela, ali su putovi biosinteze nešto drugačiji. Tijekom trudnoće velike se količine estrogena sintetiziraju i fetoplacentalnoj jedinici koja se sastoji od fetalne adrenalne zone koja luči androgene prekursore i posteljice koja ga aromatizira u estrogen. Nastali estriol se luči u majčinu cirkulaciju i izlučuje urinom, te može mjeriti i tako poslužiti za procjenu stanja fetusa. Estrogeni nastaju aromatizacijom androgena u složenom procesu koji uključuje tri hidroksilacijska koraka, a za svaki je korak potreban kisik i NADPH. Kompleks enzima aromataze sadržava monooksigenaznu aktivnost P450 ( CYP19 ). On pretvara androstendion u estron i testosteron u estradiol. Teka interna stanice imaju na svojoj površini LH receptore, a LH djelovanjem na receptore povećava unutarstaničnu koncentraciju cAMP, što pokreče konverziju kolesterola u androstendion. Dio androstendiona se izlučuje u cirkulaciju i pretvara u estradiol, a dio prenosi u granuloza stanice. Granuloza stanice na svojoj površini imaju FSH receptore. FSH također preko cAMP-a pojačava aktivnost aromataze koja pretvara androstendion doveden iz teka interna stanica u estron, a on preko 17β-hidroksisteroid dehidrogenza ( 17 β-HSD ) u eradiol.. Estradiol se izlučuje u cirkulaciju i folikularnu tekućinu. Kako folikul raste ujedno raste i broj granuloza stanica i broj FSH receptora kojih može biti 1000 do 30 000, a okupacijom svega 10-15% receptora se postiže dovoljno kvalitetna steroidogeneza. Androstendion iz teka stanica se može pretvoriti i u testosteron preko 17 β-HSD, a on u estradiol putem aromataze. Granuloza stanice imaju i LH receptore preko kojih LH stimulira izlučivanje estrogena, ali kasnije i luteinizacija granuloza stanica i proizvodnja progesterona. Najveća proizvodnja estrogena je posljednjih sedam dana folikularne faze od strane dominantnog folikula ( 300 – 400 μg dnevno ), a vrhunac 2-3 dana prije ovulacije nakon čega pada osjetljivost na FSH i aromatazu ( steroidogeneza se pomiče prema progesteronu ). Proizvodnja androgena i estrogena u folikulu ovisi i o stimulacijskom učinci IGF-1/2 i o inhibinu. Stromalno tkivo jajnika sposobno je stvarati androgene i estrogene, ali vjerojatno u neznačajnim količinama. Adipozno tkivo dobiva na važnosti u pretilih osoba jer je sposobno stvarati estrogene putem aromataze iz androgena. Osim u navedenim tkivima dokazana je prisutnost aromataze i sinteza estrogena i fibroblastima, koži, kostima i mozgu. Sekrecija estrogena Koncentracija estrogena u plazmi varira ovisno o fazi menstrualnog ciklusa ili trudnoći. Vršne koncentracije su neposredno prije ovulacije ( 380 μg/d ) i u sredini lutealne faze ( 250 μg/d ). Nakon menopaze sekrecija estrogena pada na niske razine. U muškaraca razine estrogena su oko 50 μg/d. Nakon sekrecije se estradiol čvrsto veže za α2- globulin ( SHBG ) i slabo za albumin. Vezani estrogen ne može difundirati u stanice, te je zbog toga fiziološki aktivna samo slobodna frakcija hormona. Svega 2% cirkulirajućeg estradiola je u slobodnom nevezanom obliku. U jetrima se estradiol konvertira u estron i estriol ( koji imaju niski afinitet za estrogenske receptore ) i njihove 2-hidroksilirine derivate i konjugirane metabolite ( glukuronidi i sulfati ). Takvi derivati nisu topljivi u lipidima i izlučuju se u žuč. U crijevima se mogu ponovno hidrolizirati u aktivne oblike i reapsorbirati ( enterohepatično kruženje ). Mehanizam djelovanja Estrogeni moraju disocirati sa proteina za kojeg su vezani u plazmi i ući u stanicu kako bi se vezali za svoj receptor. Postoje dvije izoforme estrogenskih receptora, a to su α i β ( ER-α i ER-β ). Pojedina tkiva imaju ekspresiju samo je+dnog tipa receptora, dok druga tkiva oba. ER – α nalazimo pretežito u maternici, jetri, bubrezima i srcu, dok ER-β u jajnicima, prostati, plućima, gastrointestinalnom traktu, hematološkim stanicama o u središnjem živčanom sustavu. Vezanjem hormona za receptor dolazi do konformacijske promjene. Disocira stabilizirajući protein ( uglavnom Hsp90 ) i kompleks hormon-receptor dimerizira. Nastali homodimer veže se za specifičan slijed nukleotida u promotorskoj regiji različitih gena ( element reaktivan na estrogene, ERE ) i regulira njihovu transkripciju. Na taj način preko prevođenja RNA i sinteze proteina estrogeni postižu genomske učinke. Također imaju i neizravne tj. autokrine i parakrine učinke, pri čemu djeluju kao čimbenici rasta i citokini. Negenski učinci nastupaju puno brže jer za njih nije potrebna sinteza proteina, a postižu ih vezanjem za receptore izvan stanične jezgre kao npr. vezanjem za receptore na staničnoj membrani. Tako pokreću transdukciju nizvodnog signala koji mijenja unutarstaničnu koncentraciju kalcija i cAMP ili aktivira nizvodne kinaze. Neki od negenskih učinaka su kalcijevih iona u granuloza stanice i povećan protok krvi u uterusu. Fiziološki učinci estrogena Spolno sazrijevanje žene je ovisno o estrogeni. Oni stimuliraju primarna i sekundarna spolna obilježja žene. Stimuliraju razvoj rodnice, maternice i jajovoda. U dojci potiču razvoj strome i rast kanala ( rast dojki u pubertetu ). Ubrzavaju fazu razvoja i zatvaranje epifiznih hrskavica dugih kostiju u pubertetu. Pod utjecajem estrogena rastu aksilarne i pubične dlake, dolazi do distribucije masnog tkiva i oblikovanje ženskog fenotipa ( uska ramena, široki bokovi, manje tjelesnih dlaka, visoki glas ). Također stimuliraju pigmentaciju kože koja je najizraženija u području bradavice i areole na dojkama i u genitalnoj regiji. Razvoj endometrija je pod utjecajem estrogen i progesterona i dolazi do cikličkog krvarenja ( menstrualni ciklus ). Kontinuirano izlaganje estrogenu dovodi do hiperplazije endometrija. Estrogeni imaju brojne metaboličke učinke. Potiču apoptozu osteoklasta i antagoniziraju osteoklastogene i proosteoklastične učinke paratiroidnog hormona ( PTH ) i Interleukina-6 ( IL – 6 ), što sve dovodi do smanjenje resorpcije kostiju. U masnom tkivu potiču sekreciju leptina. Imaju važne učinke na jetru koji se očituju povećanjem razine plazmatskih proteina poput transkortina ( globulin koji veže spolne hormone ), transferina, supstrata renina i fibrinogena. Zbog toga su povišene razine tiroksina, estrogena, testosterona, željeza, bakra i drugih tvari. Estrogeni povećavaju koagulabilnost krvi vjerojatno putem djelovanja na jetru. Rastu razine faktora II, VII, IX, X i plazminogena, a padaju razine antitrombina III i smanjuje se adhezivnost trombocita. U trudnoći estrogeni imaju brojne učinke. Za razliku od koncentracije progesterona, čije vrijednosti stalno rastu za vrijeme trudnoće, koncentracije estrogena počinje rastu tek u trećem trimestru. Estrogeni stimuliraju sintezu proteina u uterusu ( osobito kontraktilnih proteina ) i odgovorni su za njegov rast. Odgovorni su i za osjetljivost uterusa na kontraktilne tvari ( oksitocin i PGF2α ). Osjetljivost na oksitocin se povećava putem porasta ekspresije gena za oksitocinske receptore. Dovode do skretanja metabolizma endoperoksidaze prema prostaglandinima koji izazivaju kontrakciju. U porođaju mijenjaju akcijski potencijal na membrani miocita maternice, povisuju unutarstanične koncentracije kalcija, povećavaju količinu elektronskih sinapsi između stanica miometrija ( gap junctions ), povećavaju količinu kalmodulina u kinazama lakih miozinskih lanaca, djeluju na umnažanje receptora za relaksin u uterusu i pojačavaju sintezu vazoaktivnog intestinalnog polipeptida u miometriju. U trudnoći se povećava ekspresija za alfa i beta estrogenske receptore, što dovodi do pojačane ekspresije COX-2 i sinteze prostaglandina Ostali učinci estrogena: · Potiču sintezu progesteronskih receptora. · Moguće da imaju u učinke na retenciju vode i soli. · djeluju na ponašanje žene, potiču osjećaj blagostanja i brojni drugi psihološki učinci. · olakšavaju prolazak intravaskularne tekućine u izvanstanični prostor, što za posljedicu ima razvoj edema. · Moduliraju učinak simpatičkog sustava nad funkcijom glatkih mišića. · Inhibiraju formiranje akni i komedona jer pod njihovim utjecajem produkti žlijezda lojnica postaju razrijeđeniji ( ˝vodenasti˝). · Intraovarijski učinci: povisuje broj estrogenskih i FSH receptora, potiče stvaranje antruma i procjepa ( gap junctions ), potiče sazrijevanje folikula i koči atreziju, te je odgovoran za ovulacijske promjene. · Kontrola menstruacijskog ciklusa: potiče pulsno oslobađanje GnRH, mehanizam povratne sprege, pad razine progesterona · Genitalni učinci na cervikalnu sluz, proliferacija endometrija, funkcija jajovoda. · Povisuje razine SHBG. Učinci na kardiovaskularni sustav Kardiovaskularne bolesti ( KVB ) vodeći su uzrok smrti u žena diljem svijeta. Prevalencija KVB u premenopauzi je izrazito niska. Učestalost se drastično povećava s nastupom menopauze tj. s padom razine estrogena u krvi žena, što govori u prilog zaštitne uloge estrogena u razvoju KVB. Istraživanja su pokazala da estrogen je neophodan za regulaciju napetosti ( tonusa ) krvnih žila i u patofiziologiji kardiovaskularnih bolesti. Estrogeni smanjuju razine plazmatskog kolesterola. Povećavaju razine HDL, a smanjuju razine LD i kolesterola. Također smanjuju oksidaciju lipida u jetri, ali povećavaju sintezu triglicerida. Imaju vazodilatacijski učinak i inhibiraju proliferaciju vaskularnih glatkih mišića u stjenkama krvnih žila vjerojatno preko lokalne produkcije dušikovog oksida ( NO ). Pokazalo se da estrogeni imaju zaštitni učinak na razvoj ateroskleroze jer interferiraju s inicijalnim koracima. Literatura: 1. B. Katzung: Temeljna i klinička farmakologija, 11. izdanje, McGraw Hill, New York, 2011. Prijevod na hrvatskom jeziku 2. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology,International edition, 7th edition,Churchill Livingstone, London, 2012 3. Guyton AC, Hall JE: Medicinska fiziologija. (12. izdanje), Medicinska naklada, Zagreb, 2012. 4. Alan DeCherney, Lauren Nathan, T. Murphy Goodwin. Current Diagnosis & Treatment Obstetrics & Gynecology. McGraw-Hill Medical; 11 edition, 5. Nelson LR, Bulun SE. Estrogen production and action. J Am Acad Dermatol. 2001 Sep;45(3 Suppl):S116-24. 6. R. K. Murray i sur.: Harperova ilustrirana biokemija, prijevod 28. izdanja; Medicinska naklada, Zagreb, 2011. 7. Stavros C. Manolagas, Charles A. O’Brien, Maria Almeida. The role of estrogen and androgen receptors in bone health and disease. Nat Rev Endocrinol. Dec 2013; 9(12): 699–712. 8. Oche Barnabas, Hong Wang, Xiu-Mei Gao. Role of estrogen in angiogenesis in cardiovascular diseases. J Geriatr Cardiol. Dec 2013; 10(4): 377–382. 9. Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer: Biochemistry. Palgrave MacMillan; 7th revised international ed edition (New York, April 1, 2011) 10. Laurence Brunton , Bruce Chabner , Bjorn Knollman .Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw-Hill Professional; 12 edition 11. Đelmiš J, Orešković S, i suradnici. Fetalna medicina i opstetricija. Med. naklada, 2014.
  3. Gestageni ili progestageni su jedna od pet glavnih skupina steroidnih hormona. Najvažniji prirodni gestagen je progesteron koji ima važne fiziološke učinke, a ujedno je i prekursor za estrogene, androgene i andrenokortikalne steroide. Ostali endogeni gestageni su 17-hidroksiprogesteron, 5α-dihidroprogesteron, medroksiprogesteron i drugi. Sinteza progesterona Progesteron se sintetizira u velikim količinama u jajnicima ( corpus luteum ) i u placenti, te je važan intermedijar u biosintezi drugih steroida u gotovo svim drugim tkivima. Stvara se i u testisima muškarca, ali u znatno manjim količinama. Kao i kod svih steroidnih hormona, sinteza započinje iz kolesterola koji se može biti egzogenog podrijetla iz hrane ili endogeni kolesterol nastao sintezom iz acetil-CoA. Citokromni enzim koji kida bočne lance kolesterola ( P450scc ) ga pretvara u pregnenolon. Nastali pregnenolon je prekursor za progesteron i kortizol. Pregnenolon se putem 3β-hidroksisteroid-dehidrogenaze pretvara u progesteron, a on dalje u 11-deoksikortikosteron pomoću enzima 21-hidroksilaze ili u 17-hidroksiprogesteron pomoću enzima 17α-hidroksilaze. Pregnenolon se također može pretvoriti u 17-hidroksipregnenolon pomoću 17α-hidroksilaze. Hidroksiprogesteron i hidroksiprehnenolon se dalje mogu voditi u androgene pretvarajući u dehidroepiandrosteron i androstendion pomoću enzima 17,20-liaze. Sekrecija progesterona Za vrijeme folikularne faze menstruacije razine progesterona su oko 0,9 ng/ml ( izlučuje ga stanice ovarijskog folikula ), dok u lutealnoj fazi razine rastu do 18 ng/ml ( izlučuje ga žuto tijelo ). Glavni pokretač lučenja progesterona u lutealnoj fazi je luteinizacijski hormon ( LH ) koji djeluje na LH-receptore na površini žutog tijela. Razine progesterona se povisuju i za vrijeme trudnoće ( najviše u trećem trimestu ). Nakon ovulacije razine progesterona rastu i u sredini lutealne faze se luči čak 25 mg. Žuto tijelo i proizvodnju progesterona održava LH i u trudnoći HCG. Pad razine progesterona inducira menstruaciju Poluvijek eliminacije progesterona je 5 minuta, a male količine se pohranjuju u masnom tkivu. Veže se za transkortin i albumin. Gotovo se u potpunosti metabolizira u jetri, pa zbog toga davanje progesterona ili sličnih sintetskih spojeva nema učinka zbog opsežnog metabolizma u jetri. Njegov metaboliti je pregnandiol koji se dalje konjugira s glukuronskom kiselinom i izlučuje urinom. Mjerenje progesterona u urinu je pokazatelj sekrecije progesterona u tijelu. Negativna povratna sprega progesterona je složena i utječe hipotalamus i hipofizu. Visoke doze progesterona inhibiraju lučenje LH i potenciraju inhibitorni učinak estrogena, što sve skupa sprječava ovulaciju. Mehanizam djelovanja Progesteron ima mehanizam djelovanja sličan onom drugih steroidnih hormona. Postoje dvije izoforme progesteronskog receptora nastalih različitim procesuiranjem jednog gena na 11. kromosomu. Razlikujemo progesteronski receptor A i B ( PRA, PRB ), a prema novijim saznanjima i PRC. Progesteronski receptor B uglavnom posreduje stimulacijske učinke progesterona, dok receptor B inhibira učinke progesterona, ali i drugih steroidnih hormona. Smatra se da je PRB važniji za hormonalne učinke na dojke. Progesteron se veže za receptor koji se nalazi između jezgre i citoplazme. Nastali kompleks ligand-receptor odlazi u jezgru i veže za odgovarajuću sekvenci DNA ( PRE, element reaktivan na progesteron ). Vezanjem za taj dio dolazi do disocijacije stabilizirajućeg proteina ( heat schock protein 90, Hsp90 ) i do dimerizacije kompleksa receptor-ligand. Može nastati homodimer ili heterodimer. Fiziološki učinci progesterona Ciljna tkiva progesterona su stanice maternice, dojke i mozak. odgovoran je za progestacijske promjene u endometriumu i za cikličke promjene u cerviksu i rodnici. Ima antiestrogene učinke na miometrij smanjujući ekscitabilnost, osjetljivost na oksitocin i smanjujuću učestalost spontane električne aktivnosti, ali povećavajući membranski potencijal stanica. Smanjuje broj estrogenskih receptora u endometriumu i povećava konverziju 17β-estradiola u manje aktivne estrogene. Zaustavlja mitoze u endometriju. Sudjeluje u preovulacijskom LH valu i uzrokuje sazrijevanje i sekrecijske promjene endometrija nakon ovulacije. U dojkama stimulira razvoj lobula i alveola, te inducira diferenciajciju duktalnog tkiva. Sudjeluje i u laktaciji. Ima termogeni učinak, što se očituje kao porast bazalne temperature za vrijeme ovulacije. Mehanizam tog učinka nije poznat, ali vjerojatno utječe na hipotalamus. Potiče respiraciju tj. povećava ventilacijski odgovor na CO2, zbog čega žene imaju niži parcijalni tlak ugljikovog dioksida za vrijeme lutealne faze i u trudnoći. Visoke doze progesterone imaju natriuretski učinak vjerojatno zbog blokiranja učinka aldosterona u bubregu ( kompeticija za mineralokortikoidne receptore ). Rezultat je smanjena reapsorpcija natrijevih iona. Kao posljedica toga javlja se povećana sekrecija aldosterona i kore nadbubrežne žlijezde. Učinak na metabolizam proteina je neznatan. Stimulira aktivnost lipoprotein-lipaze i potiče odlaganje masti. Učinak na metabolizam ugljikohidrata puno je važniji. Progesteron povisuje bazalne vrijednosti inzulina i inzulinski odgovor na glukozu. Obično nema vidljivih promjena na toleranciju glukoze. U jetri potiče pohranu glikogena i ketogenezu. Smanjuje sadržaj mnogih aminokiselina u plazmi i dovodi do povećanog izlučivanja dušika urinom. Ostali učinci: · koči aromatazu i smanjuje broj vlastitih i estrogenskih receptora · sinergistički s estradiolom potiče skok gonadotropina i zaustavlja kasnije njihov skok · mehanizam povratne sprege · Inducira menstruaciju ( pad progesterona ) · mijenja cervikalni faktor, sekreciju u endometriju · Tijekom trudnoće ima stabilizirajući učinak na miometrij i korioamnijsku membranu, pa se u trudnoći smanjuje ekspresija za tip B receptora, a povećava za tip A receptora. Tako se postiže smanjena reaktivnost uterusa na progesteron. Literatura: 1. B. Katzung: Temeljna i klinička farmakologija, 11. izdanje, McGraw Hill, New York, 2011. Prijevod na hrvatskom jeziku 2. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology,International edition, 7th edition,Churchill Livingstone, London, 2012 3. R. K. Murray i sur.: Harperova ilustrirana biokemija, prijevod 28. izdanja; Medicinska naklada, Zagreb, 2011. 4. Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer: Biochemistry. Palgrave MacMillan; 7th revised international ed edition (New York, April 1, 2011) 5. Alan DeCherney, Lauren Nathan, T. Murphy Goodwin. Current Diagnosis & Treatment Obstetrics & Gynecology. McGraw-Hill Medical; 11 edition, 6. P.-A. Regidor. Progesterone in Peri- and Postmenopause: A Review. Geburtshilfe Frauenheilkd. Nov 2014; 74(11): 995–1002. 7. Đelmiš J, Orešković S, i suradnici. Fetalna medicina i opstetricija. Med. naklada, 2014.
  4. Runichoue

    Prokinetici

    Prokinetici ili lijekovi koji stimuliraju motilitet probavnog trakta koriste se za liječenje raznih medicinskih stanja. Gastrointestinalni poremećaji pokretljivosti ( motiliteta ) predstavljaju dijagnostički i terapijski izazov. Poremećaji gastrointestinalnog motiliteta mogu dovesti do ubrzanog ili usporenog prolaska crijevnog sadržaja, te do oslabljene ili neprimijerene relaksacije crijevne stjenke. Poremećaji proalska criejvnog sadržaja su najvažniji, a mogu biti vezani uz jednjak (hipomotilitet i megaesofagus), želudac (odgođeno pražnjenje želuca, gastropareza ), tankog crijeva (postoperativni ileus i intestinalna pseudo opstrukcija), ili vezani uz debelo crijevo ( konstipacija i megakolon). U GERB-u povećavaju tlak donjeg ezofagealnog sfinktera, te tako smanjuju refluks. U prokinetike spadaju kolinomimetici, antagonisti D2-receptora i makrolidi. Kolinomimetici Ovi lijekovi stimuliraju muskarinske M3-receptore na stanicama glatkih mišića i na sinapsama mijenteričkog spleta. Mijenterički živčani splet smješten je između cirkularnog i longitudinalnog sloja glatkih mišića i usko je povezan sa submukoznim živčanim spletom, a oba su pod utjecajem simpatikusa i parasimpatikusa, ali mogu i samostalno regulirati gastrointestinalni motilitet i sekreciju. M3-receptori se nalaze u glatkim mišićima crijeva i endotela, egzokrinim žlijezdama i neuronima središnjeg živčanog sustava. Spregnuti su s G-proteinima i postreceptorski mehanizam uključuje fosfoinozitidnu signalizaciju preko DAG i IP3. Agonisti ovih receptora mogu oponašati učinke simpatikusa i parasimpatikusa, pa tako dolazi do relaksacije glatkih mišića krvnih žila u skeletnim mišićima, kontrakcije cilijarnog mišića i m.sphincter pupilae, kontrakcije glatkih mišića bronha ( bronhospazam ), kontrakcije stjenke mokraćnog mjehura, ali relaksacije sfinktera, te do kontrakcije uterusa u graviditetu. U probavnom sustavu aktivacija M3-receptora dovodi do kontrakcije glatkih mišića u stjenci crijeva i relaksacije sfinktera. Također pojačavaju gastrointestinalnu sekreciju. Betanekol se prije rabio za liječenje GERB-a i gastropareze, ali se u današnje vrijeme rijetko primjenjuje zbog antikolinergičnih nuspojava. Neostigmin je inhibitor kolinesteraze ( enzim koji razgrađuje acetilkolin u sinaptičkoj pukotini )i djeluje neselektivno na musakarinske receptore. primjena dovodi do brze evakuacije flatusa i fekalija iz kolona u većine bolesnika. Nuspojave uključuju salivaciju, mučninu, povraćanje, proljev i bradikardiju ( djelovanje na srčane M2-receptore ). Antagonisti D2 – receptora Dopaminski D2-receptore se nalaze u mozgu, glatkim mišićima nekih tkiva i na presinaptičkim živčanim završecima,te njihovom aktivacijom dolazi do inhibicije adenilat ciklaze i pojačavaju utok kalija. U probavnom sustavu aktivacija dopaminskih receptora dovodi do inhibicije kolinergične stimulacije glatkih mišića. Metoklopramid i Domperidon se koriste kao prokinetici jer inhibicijom učinka D2-receptora dovode do povećanja peristaltičke amplitude jednjaka, podižu tlak donjeg ezofagealnog sfinktera, poboljšavaju pražnjenje želudca, ali nemaju utjecaj na pokretljivost tankog i debelog crijeva. Zbog blokiranja D2 – receptora u kemoreceptorskoj okidačkoj zoni ( area postrema ) imaju jaki antiemetogeni učinak. Domperidon se primarno koristi kao aniemetik i može povečati duodenalnu peristaltiku, što je korisno za liječenje GERB-a. Klinička primjena: · GERB · Poremećaji pražnjenja želudca ( vagotomija, antrektomija, dijabetička gastropareza ) · Dispepsija bez ulkusa ( ublažavaju simptome u malog broja bolesnika ) · Prevencija povraćanja ( antiemetegoni učinak ) · Poticanje laktacije nakon porođaja Štetni učinci mogu biti vezani uz središnji živčani sustav ( nemir, pospanost, nesanica, anksioznost, agitacija ) ili ekstrapiramidni sustav ( distonije, akatizija, parkinsonizam ). Hiperprolaktinemija može dovesti do galaktoreje, impotencije i menstrualnih poremećaja. Makrolidi Makrolidni antibiotici poput eritromicina izravno stimuliraju receptore za motilin na gastrointestinalnim glatkim mišićima i potiču početak migriranja motoričkog kompleksa. Intravenski primijenjeni mogu biti korisni za liječenje gastropareze, ali se tolerancija razvija vrlo brzo. Mogu se koristiti za pražnjenje želudca kod hitne gastroskopije.
  5. SINDROM POLICISTIČNIH JAJNIKA Sindrom policističnih jajnika ( polycystic ovary syndrom, PCOS ) je najčešća endokrinopatija u žena i najčešći uzrok anovulacija. Naziva se još i Stein-Leventhal sindrom. Karakterizirana je brojnim hormonskim i metaboličkim abnormalnostima,a znakovi i simptomi bolesti su varijabilni. Žene s tim poremećajem se često javljaju doktorima raznih specijalizacija poput ginekologu, endokrinologu, internistu ili dermatologu. Trijas simptoma koji vežemo uz bolest je hiperandrogenizam ( hirzutizam i hiperandrogenemija ), oligo/anovulacija i policistični jajnici. Naziv bolesti je uveden još prije 60 godina na temelju morfologije jajnika. Učestalost bolesti iznosi oko 6-10% žena u fertilnoj dobi. Hirzutizam ( povećana dlakavost ) ima 50% oboljelih, a pretilost 30-75%. Policistični izgled jajnika mogu imati i žene bez ikakvih simptoma ( jajnik nalik na policistične, NPO izgled ). Žene s PCOS imaju i povećan rizika za brojne druge bolesti kao npr. disfunkcijska krvarenja, češći spontani pobačaji, anemija, pretilost, dislipidemije, kardiovaskularne bolesti, dijabetes, hipertenzija i veći rizika za rak endometrija i jajnika. Etiologija Uzrok bolesti je nepoznat, ali se smatra da je genetička sklonost važna ( multifaktorska i poligenska ) jer je uočena agregacija sindroma u pojedinim obiteljima. Pojedina istraživanja upućuju na autosomno dominantan način nasljeđivanja u žena i muškaraca. U muških osoba čije sestra imaju PCOS potvrđene su značajno više razine dehidroepiandrosterona ( DHEAS ), raniji nastup muškog tipa ćelavosti i veća učestalost inzulinske rezistencije. Moguće da je u teka stanicama jajnika poremećen gen CYP11a koji kodira enzim za skidanje bočnih lanaca ( Cholesterol side-chain cleavage enzyme, P450scc ) koji predstavlja važan korak u biosintezi steroida. Također u obzir dolazi podešavanje enzima odgovornih za sintezu androgena na više ( ˝up-regulation˝ ) ili povećanje njihovog broja. Pošto se u sklopu bolesti javlja i inzulinska rezistencija vjerojatno je zahvaćen i gen za inzulinski receptor na 19. kromosomu. Patofiziologija Žene sa PCOS imaju kombinaciju hiperandrogenizma s kroničnim anovulacijama i povišenim LH/FSH omjerom. Poremećena je sekrecija gonadotropina uzrokovana gubitkom normalnog pulsativnog lučenje GnRH. Nije poznato da li se radi primarnoj disfunkciji hipotalamusa ili o sekundarnom poremećaju zbog gubitka negativne povratne sprege steroidnim hormonima. Rezultat poremećaja su povišene razine LH u 50% oboljelih i povećan omjer LH/FSH na 2:1 u 60% oboljelih. Povišen LH i ponekad pojačana pulsativnost/amplituda stimuliraju teka stanice jajnika ( veća produkcija androstendiona, testosterona i 17-hidroksiprogesterona. Niži FSH je odgovoran za slabiju aktivnost aromataze i manju produkciju estradiola, ali su često povećane razine estrona zbog masnog tkiva. Veća je učestalost inzulinske rezistencije i hiperinzulinemije zbog poremećaja u postreceptorskim mehanizmima, što se dodatno povezuje s razvojem šećerne bolesti tip 2, hipertenzije, dislipidemije i kardiovaskularnih bolesti. Inzulin djeluje na jetru, pa uzrokuje smanjenu sintezu proteina koji veže IGF ( IGFBP ), što dovodi do više razine slobodnog IGF-1. IGF vjerojatno stimulira jajnik na proizvodnju steroida. Ostali učinci hiperinzulinemije su pojačana pulsativnost LH i stimulacija enzima P450 c17 u jajniku. Povišene razine inzulina i LH stimuliraju produkciju androgenih hormona u teka stanicama jajnika, a rezultat je veća sekrecija testosterona i androstendiona. Androstendion je odgovoran za povećane razine estrona zbog periferne konverzije androgena u estrogene. Povećane razine androgena mijenjaju sastav lipida u krvi, što dugoročno povisuje kardiovaskularni rizik. Prisutna je smanjena razina glikoproteina koji veže spolne hormone ( seks hormon binding protein, SHBP ). Normalno se stvara u jetri, veže većinu spolnih hormona tako da slobodna frakcija spolnih hormona iznosi samo 1-2%. Sintezu i izlučivanje SHBG inhibira inzulin, glukokortikoidi, progestini i androgeni. Zbog manje SHBG je povećana frakcija slobodnih androgena u krvi, a upravo je slobodna frakcija nekog hormona biološki aktivna i može se vezati za receptore. U nekih žena laboratorijski nalazi mogu pokazivati razine testosterona u granicama normale, pa se treba odrediti uvijek slobodni testosteron. Smanjene razine SHBG-a se povezuju sa razvojem inzulinske rezistencije i dijabetes melitusa tip 2. Razine progesterona su uglavnom smanjene u žene oboljelih od PCOS, a razlog tome je upravo anovulacija. Uzrok anovulacije nije jasan, ali u patogenezi sudjeluje LH i inzulinska rezistencija. Davanje metformina ( lijek za liječenje dijabetesa tip 2 ) se može ponovno uspostaviti normalna menstruacija u nekih oboljelih. Inhibini su gonadalni peptidni hormoni koji reguliraju sekreciju FSH putem negativne povratne sprege. Razine inhibina A su smanjen jer je taj hormon produkt viših stadija folikulogeneze ( grafov folikul ) i žutog tijela, a u žena s PCOS je folikulogeneza poremećena i dolazi do anovualcijskih ciklusa. Razine inhibina B su povećane ( produkt antralnog folikula ) koji suprimira lučenje FSH. Antimüllerov hormon ( AMH ) je pokazatelj potentnosti jajnika ( ˝starosti˝) i njegove razine nakon 35. godine drastično padaju. U PCOS su njegove razine povišene. AMH ima važnu ulogu kod indukcije ovulacije jer određuje rizik za razvoj ovarijskog hiperstimulacijskog sindroma. U mršavih žena s PCOS ( BMI manji od 18,5 ) imaju izraženiji porast LH i povećane razine hormona rasta ( GH ), dok je u pretilih žena ( BMI iznad 28 ) izraženija hiperinzulinemij i prisutan je pad GH za 40-50%, dok LH može biti normalan. Patologija Folikularne ciste su najčešće, a nastaju zbog izostanka prsnuća folikula ili se neposredno nakon psrnuća zatvori otvor, a šupljina se ispuni bistrom seroznom tekućinom. Mogu nastati i zbog povećanog lučenja gonadotropina. Unutrašnjost je obložena s nekoliko granuloza stanica i mogu pokazivati znakove proliferacije. Luteinske ciste mogu biti luteinizirane folikularne ciste ( nastale luteiniziranjem granuloza stanica najčešće zbog povećane stimulacije gonadotropinima ) i cistično proširena žuta tijela zbog neuspjele inovulacije žutog tijela, a mogu biti ispunjene krvlju i prsnućem uzrokovat hematoperitonej. Policistični jajnici makroskopski izgledaju povećano, obično do dvostruke veličine, iako rijetko, mogu biti i normalne veličine. Vanjska površina je glatka i napeta, a ispod nje prosijavaju male ciste, veličine 1,5 cm u promjeru. Mikroskopski su obložene granuloza stanicama, a između folikula su stromalne stanice koje, osim hiperplazije, mogu pokazivati i znakove luteinizacije. Klinička slika Bolest se uglavnom javlja perimenarhalno ( peripubertalno ) i uključuje simptome povezane sa neplodnošću, poremećenim menstrualnim ciklusom, hiperandrogenizmom, te brojnim drugim endokrinološim i metaboličkim poremećajima. Poremećaji menstruacijskog ciklusa mogu se očitovati kao oligomenoreja, amenoreja ili rjeđe kao metroragija sa anemijom. Uzrok amenoreji i oligomenoreji je anovulacija i nedovoljno stvaranje progesterona, a moguće da i androgeni mogu uzrokovati navedene simptome jer djeluju anti-estrogeno dovodeći do atrofije endometrija. Metroragija je uzrokovana zbog nerazmjera između estrogena i progesterona tj. smanjeno je stvaranje progesterona zbog anovulacije, a kronična izloženost endometrija samo estrogenima dovodi do njegove hiperplazije zbog stalnog mitogene stimulacije. Rezultat su nepredvidljiva endometrijska krvarenja. Hiperandrogenizam je važna značajka bolesti obilježena hirzutizmom, aknama i alopecijom, dok virilizacija, povećanje mišićne mase, smanjen razvoj dojki, produbljen glas i klitoromegalija nisu obilježja sindroma policističnih jajnika i trebaju usmjeriti dijagnozu prema drugim bolestima ( npr. tumor koji stvara androgene ). · Hirzutizam treba razlikovati od hipertrihoze ( povećan broj lanugo dlačica koje su nježne, blago pigmentirane, neovisne o androgenima i raspodjela nije muškog tipa ) koja može biti uzrokovana malignim bolestima ( paraneoplastični sindrom ) i lijekovima. Hirzutizam se najčešće pojavljuje na mjestima koja su prirodno osjetljiva na djelovanje testosterona i dihidrotestosterona ( DHT ), a to su gornja usnica, brada, prsa i linea alba donjeg dijela abdomena ( escutcheon je pojam koji opisuje muški tip dlakavosti abdomena ). Za procjenu dlakavosti koristi se Ferriman-Gallwey bodovni sustav u kojem se ocjenjuje devet područja tijela s bodovima od 0 do 4, ovisno o stupnju dlakavosti. Gledaju se gore navedena područja zajedno sa leđima ( gornji torakalni dio i lumbalno ), nadlakticom i natkoljenicom ( bedra ). Ako žena ima broj bodova veći od 8 smatra se da ima hirzutizam. · Akne ( acne vulgaris ) su česta pojava u adolescenata, ali kasnija pojava akni u žena može sugerirati na PCOS. Androgeni stimuliraju receptore u pilosebacealnu jedinicu ( pilosebaceous unit ) uzrokujući povećano stvaranje sebuma, što će u konačnici dovesti do upale, stvaranje komedona i ožiljkavanja. Prisutna je i hiperkeratoza i proliferacija Propionibacterium acnes. Inzulinska rezistencija i hiperinzulinemija su češće prisutne u pretilih žena s PCOS. Veći je rizik za razvoj dijabetes melitusa tip 2. Prisutna dislipidemija koja se očituje kao povećana razina LDL-a, triglicerida, povećan omjer ukupni kolesterol:HDL i smanjene su razine HDL. Iz navedenog se lako zaključi da žene s PCOS i navedenim obilježjima imaju povećan kardiovaskularni rizik. Žene s PCOS su češće pretile ( veći BMI i veći WHR – waist-hip ratio ) i češće imaju opstruktivnu noćnu apneju ( opstructive sleep apnea ). Također je veća učestalost metaboličkog sindroma, karcinoma endometrija, neplodnosti, spontanih pobačaja i psihijatrijskih bolesti ( anksioznost, depresija ). Moguća je i pojava acanthosis nigricans. To je dermatološka bolest obilježena zadebljanjem kože, sivo-smeđim plakovima u fleksornim regijama kao npr. aksile, stražnji dio vrata, ispod dojki ili ingvinalno. Smatra se da može biti znak hiperinzulinemije jer inzulin stimulira keratinocite i dermalne fibroblaste. Češće se vidi u pretilih žena, a može biti u sklopu paraneoplastičnog sindroma ( adenokarcinom gušterače ili želudca ). Dijagnoza Za dijagnozu sindroma policističnih jajnika potrebo je isključiti sve ostale bolesti. Prvi korak je svakako anamneza i fizikalni pregled pacijentice iz kojeg bi se trebalo dobiti saznanja o početku bolesti ( peripubertalni početak ), poremećajima menstruacijskog ciklusa ( oligomenoreja, amenoreja, metroragija ), hiperandrogenzimu ( akne, hirzutizam, masna koža, alopecija ), adipoznost, acanthosis nigricans, porođajna težina, brz prirast tjelesne težine u dojenačkoj dobi, brz rast, prijevremena adrenarha, debljina u djetinjstvu i adolescenciji, neplodnost i spontani pobačaji. Svakako je važna anamneza o komorbiditetima jer niz bolesti može uzrokovati poremećaje menstruacijskog ciklusa. Pozornost treba obratiti i na obiteljsku anamnezu ( dijabetes, subfertilitet, hiperandrogenizam, PCOS u obitelji ). Fizikalni pregled treba obuhvatiti mjerenje BMI, WHR, krvnog tlaka i procjena hiperandrogenizma. Obavezno treba obaviti ginekološki pregled i isključiti virilizaciju koja može biti znak drugih bolesti ( kongenitalna adrenalna hiperplazija, KAH ). Pri tome treba odrediti DHEAS, testosteron i 17-hidroksiprogesteron ( 17-OHP ). Ako nema virilizacije treba odrediti TSH ( eventualno i hormone štitnjače ), prolaktin, 17-OHP i testosteron. Normalni testovi štitnjače i prolaktina isključuju hipotireozu, hipertireozu, i hiperprolaktinemiju kao moguće uzroke poremećaja menstruacijskog ciklusa. 17-OHP manji od 200 ng/dL isključuje postojanje KAH-a, a kod većeg od 200 ng/dL treba provesti daljnje testove za KAH ( npr. ACTH stimulacijski test ). Određivanje testosterona važan je korak u dijagnozi tumora jajnika koji stvara pretjerano androgene hormone, a određivanje DHEAS za adrenalne tumore. Određivanje gonadotropina je važnosti da bi se isključilo prerano zatajivanje funkcije jajnika i hipogonadotropni hipogonadizam. Za samu dijagnozu PCOS razine LH i FSH nisu od iznimne važnosti jer samo 1/3 žena ima razine LH povišene i omjer LH/FSH veći od 2:1. Treba uzeti u obzir da su razine LH pod utjecajem faze menstruacijskog ciklusa, oralnih kontraceptiva i BMI-a. Određivanje kortizola nije indicirano kod svih žena s PCOS, nego samo kod onih s karakterističnim znakovima Cushingovog sindroma ( lice poput mjeseca, tijelo poput bizona, abdominalne ljubičaste strije, proksimalna slabost mišića, modrice itd. ). Može se mjeriti slobodni kortizol u 24 satnom urinu ili deksametazonski test. Dokazivanje inzulinske rezistencije sa hiperinzulinskim euglikemijskim clamp testom i intravenskim testom tolerancije na glukozu je dobar način, ali zahtjevan, vremenski dugotrajan i nije praktična. Najčešće se koristi dvosatni test tolerancije na glukozu, mjerenje inzulina nakon gladovanja, mjerenje omjera glukoza:inzulin i drugi. Biopsija endometrija indicirana je u žena starijih od 35 godina i u onih s jakim krvarenjima. Ultrazvuk jajnika je nezaobilazni korak u dijagnosticiranju PCOS-a. Najbolje je koristiti transvaginalni ultrazvuk, iako se kod adolescenata može koristiti i transabdominalni način. Mora biti prisutno 12 ili više manjih cisti promjera 2 do 9 mm ili volumen jajnika veći od 10 mL ili oboje. Dovoljno je dokazati promjene samo u jednom jajniku. Kriteriji nisu primjenjivi za žena na hormonalnim kontraceptivima. Ostale značajke PCOS su subkortikalno raspoređeni folikuli, debela i ehogena stroma, stroma koja zauzima više od 30% jajnika i tunika deblja za 50%. Ultrazvuk jajnika može biti i uredan , što nazivamo atipični PCOS. U pubertetu i adolescenciji ultrazvučni nalaz nije siguran. Također ultrazvučni nalaz može ukazivati i na druga stanja jajnika ( tumori jajnika ). Dijagnostički kriteriji Prema Rotterdamskim kriterijima iz 2004. godine potrebno je isključiti bilo koju drugu bolest koja može dovesti do hiperandrogenzima i sličnih poremećaja, te pacijentica mora imati dva od slijedeća tri nalaza: Klinički ili biokemijski dokazan hiperandrogenizam, oligo-ovulacija ili amenoreja i policistične jajnike. Prema iz 2006. godine donesenih od strane društva za suvišak androgen ( Androgen Excess Society ) potrebno je također isključiti druge bolesti koje mogu dovesti do hiperandrogenzima i sličnih simptoma, te pacijentica mora imati klinički ili biokemijski dokazan hiperandrogenzima i ovarijsku disfunkciju i/ili policistične jajnike. Liječenje Liječenje ovisi o željama pacijentice i o težini endokrine disfunkcije. Primjerice, žena s anovulacijom koja želi trudnoću će dobiti potpuno različitu terapiju od žena s anovulacijom kojoj više smetaju akne ili hirzutizam. · Liječenje oligoovulacije i amenoreje ( kontrola menstruacijskog ciklusa ) Prva linija terapije je davanje kombiniranih oralnih kontraceptiva koji mogu dovesti do uspostavljanja normalnih menstruacijskih ciklusa. Smanjuju stvaranje androgena putem supresije lučenje gonadotropina ( manja stimulacija jajnika na stvaranje androgena ). Estrogenska komponenta povećava razine SHBP, a progestinska komponenta antagonizira proliferacijski učinak estrogena na endometrij. Preporučuje se davanje progestina s manjim androgenim učinkom ( noretindron, norgestimat, drospirenon. Kao inicijalna terapija daje se progesteron radi postizanja krvarenja. Ako je zadnja menstruacija bila prije više od 4 tjedna, potrebno je učiniti test na trudnoću. Najčešće se daje medroksiprogesteron acetat ( Provera, 10 mg/dan kroz 10 dana ), mikronizirani progesteron ( Prometrium, 200 mg/dan kroz 10 dana ). Krvarenje nastupa nakon završene terapija ( 10. dan ). Kod žena koje nisu pogodne za kombiniranje oralne kontraceptive daje se ciklički progesteron svaka 1-3 mjeseca i to 5-10 mg dnevno medroksiprogesterona kroz 12 dana ili mikronizirani progesteron 200 mg navečer kroz 12 dana. Davanje metformina ima dobre učinke na metaboličke i ginekološke poremećaje, a posebno je korisno za žene s inzulinskom tolerancijom i hiperinzulinemijom. Smanjuje razinu androgena i može dovesti do spontane ovulacije. Mogu se koristiti i tiazolidindioni. · Liječenje neplodnosti Klomifen je stariji parcijalni agonist estrogenskih receptora sa slabim estrogenim djelovanjem i lijek prvog izbora za indukciju ovulacije. Djeluje i kao kompetitivni inhibitor estrogenskih receptora. U ljudi potiče lučenje gonadotropina inhibicijom estradiolske negativne povratne sprege, što uzrokuje nagli skok gonadotropina. Raste amplituda lučenja FSH i LH, ali ne njihova frekvencija. Stimulira ovulaciju u žena s oligomenorejom ili amenorejom i poremećenom funkcijom jajnika. Obično se jednim terapijskim ciklusom potakne ovulacija i nastavlja se dok ne nastupi trudnoća. Primjenjuje se 100 mg/dan kroz pet dana. Primjenjuje se kao klomifen citrat i to često u kombinaciji sa hCG-om, humanim gonadotropinima, deksametazonom i bromokriptinom. Ako žena nema ovulaciju nakon 6 mjeseci terapija, postaje rezistentna na klomifen. Pretile žene slabije reagiraju na liječenje klomifenom, te je kod njih potrebno primijeniti veću dozu. Dolazi kao tableta od 50 mg klomifen citrata, a maksimalna dnevna doza je 200 do 250 mg. Liječenje se započinje 5. dana menstruacijskog ciklusa ili bilo kojeg dana, ako se radi o amenoreji. Negativni učinci klomifena na oplodnju su mijenjanje cervikalne sluzi koja postaje neprikladna za normalnu oplodnju, mijenjanje trofike endometrija ( veći rizik za spontani pobačaj – 5 do 15% ) i inhibira 3β-hidroksisteroid-dehidrogenazu u granuloza stanicama. Humani gonadotropini se rabe za indukciju ovulacije u žena s PCOS i drugim bolestima koje uzrokuju anovualciju. Zbog visoke cijene i potrebe za strogim praćenjem se ne koriste često i rezervirani su za žene koje ne odgovaraju na druge, manje složene oblike liječenja. Često se primjenjuju zajedno sa analozima GnRH. Zbog opasnosti od razvoja sindroma hiperstimulacije jajnika se na početku primjenjuju vrlo male doze. Cilj takvog liječenja je smanjiti razine LH. Prvi ekstrakt gonadotropina je dobiven iz urina žena u postmenopauzi i nazvan je menotropin. Danas su dostupna tri oblika FSH, a to su urofilotropin, filotropin alfa i filotropin beta. Inhibitori aromataze inhibiraju enzim koji je potreban za pretvorbu androgena u estrogene, a to su anastrozol, letrozol, eksemestan ( ima steroidnu građu i ireverzibilno inhibira aromatazu ) i fadrazol. Inhibiranjem stvaranja estrogena nestaje negativna povratna sprega i potiče se lučenje FSH. Najčešće se koristi letrozol ( femara, avomit, lametta ) u dozi od 2,5 do 7,5 mg dnevno kroz 5 dana. Započinje se petog dana ciklusa. Jedna tableta sadrži 2,5 mg letrozola. Može se rabiti metformin za indukciju ovulacije. · Liječenje hirzutizma Cilj liječenja je smanjiti razine androgena. Treba napomenuti da terapija neće imati velikog utjecaja na već nastale dlake, nego najvećim dijelom sprječava nastanak novih i pogoršanje hirzutizma. Za postizanje učinka potrebno je 6 do 12 mjeseci. Kombinirani oralni kontraceptivi povećavaju razinu SHBG i smanjuju slobodnu frakciju testosterona. Agonsiti GnRH su također opcija jer smanjuju razine gonadotropina i njihov utjecaj na jajnika, ali nikako nisu dugoročno rješenje zbog nuspojava povezanih s gubitkom koštane mase, visoke cijene i menopauzalnih nuspojava. Antiandrogeni ( spironolakton, ciproteron acetat, flutamid ) su ulinkoviti u liječenju hirzutizma, ali mogu imati brojne nuspojave ( metroragija, rizik za pseuohermafrodizam ). Topikalna primjena antimetabolita Eflornitin hidroklorida dva puta dnevno može biti dobre učinke na smanjenje hirzutizma već nakon 24 sata. Ireverzibilno inhibira ornitin dekarboksilazu. Mogu se koristiti i inhibitori 5α-reduktaze ( finasterid ). · Liječenje akni Liječenje akni se u pravilu ne razlikuje od liječenja akni koje se normalno javljaju u adolescenata i drugim bolestima. Koriste se topikalni retinoidi, benzoil peroksid, topikalni ili oralni antibiotici i razni drugi pripravci. Korištenje oralnih kontraceptiva i antiandrogenih lijekova će također povoljno utjecati na smanjenje akni. · Kirurško liječenje Koristi se klinasta resekcija jajnika i elektrokauterizacija jajnika ( laparoscopic ovarian drilling, LOD ). Prva metoda se danas rijetko koristi zbog opasnosti od nastanka postoperativnih priraslica. Drugom metodom se elektrokauterizacijom ili laserom postiže fokalno termalno oštećenje u kori i stromi jajnika. Najčešće je potrebno 6 ˝uboda˝ veličine 2-4 mm. Mehanizam djelovanja nije jasan, a moguće da uključuje razaranje stanica koje stvaraju androgene. Velik postotak žena nakon LOD-a uspije zatrudnjeti. Literatura: 1. Barbara Hoffman, John Schorge, Joseph Schaffer, Lisa Halvorson, Karen Bradshaw, F. Cunningham. Williams Gynecology, Second Edition. McGraw-Hill Professional, May 3, 2012 2. Sheehan MT. Polycystic Ovarian Syndrome: Diagnosis and Management. Clinical Medicine and Research 2004;2(1):13-27. 3. Johnson NP. Metformin use in women with polycystic ovary syndrome. Annals of Translational Medicine 2014;2(6):56. doi:10.3978/j.issn.2305-5839.2014.04.15. 4. Sirmans SM, Pate KA. Epidemiology, diagnosis, and management of polycystic ovary syndrome. Clinical Epidemiology 2014;6:1-13. doi:10.2147/CLEP.S37559. 5. Ivana Pentz. Sindrom policističnih jajnika. MEDICUS 2010. Vol. 19, No. 1, 5 – 11 6. B. Katzung: Temeljna i klinička farmakologija, 11. izdanje, McGraw Hill, New York, 2011. Prijevod na hrvatskom jeziku 7. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology,International edition, 7th edition,Churchill Livingstone, London, 2012 8. Alan DeCherney, Lauren Nathan, T. Murphy Goodwin. Current Diagnosis & Treatment Obstetrics & Gynecology. McGraw-Hill Medical; 11 edition, 9. Šimunić V. i suradnici. Ginekologija. Naklada Ljevak, Zagreb, 2001. 10. I. Damjanov, S. Jukić, M. Nola. Patologija, III. izdanje. Medicinska naklada, Zagreb 2011. 11. Suresh PS, Rajan T, Tsutsumi R. New targets for old hormones: inhibins clinical role revisited. Endocr J. 2011;58(4):223-35. Epub 2011 Apr 9. 12. Justine Shuhui Loh, Abha Maheshwari. Anti-Müllerian hormone—is it a crystal ball for predicting ovarian ageing? Hum. Reprod. (2011) 26 (11): 2925-2932. 13. Hrvatska agencija za lijekove i medicinske proizvede, HALMED. http://www.halmed.hr/
  6. Endometrioza je benigna ginekološka bolest koja se očituje prisutnošću ektopičnog endometrijskog tkiva koje ima histološke značajke normalnog endometrija ( žlijezde, stroma, makrofazi s hemosiderinom ). Gotovo se isključivo javlja u žena reproduktivne dobi, a vrlo rijetko u postmenopauzi. Uobičajeno se nalazi na peritonealnim površinama reproduktivnih organa i na priležečim strukturama zdjelice, ali se može javiti i na brojnim drugim organima. Veličina ektopičnog tkiva varira od mikroskopskih veličina, pa sve do velikih invazivnih Petera koje erodiraju u organ, uzrokuju stvaranje adhezija i ometaju fiziološku funkciju. Žene s endometriozom mogu biti asimptomatske, subfertilne ili imati različit intenzitet pelvialgije i drugih simptoma. Epidemiologija Endometrioza je česta bolest i važan zdravstveni problem u žena. Prava učestalost nije poznata jer je za dijagnozu bolesti potreban kirurški zahvat i jer su žene s tom bolešću često asimptomatske, ali se smatra da je prevalancije u žena reproduktivne dobi oko 6-10%. Kako promatramo različite skupine žena tako se i učestalost drastično mijenja, pa je tako učestalost bolesti u infertilnih žena 25-35%. U histerektomiranih žena je prevalencija 10%, a u adolescenata sa jakim pelvičnim bolovima čak 53% ( sidnrom zdjelične boli ). Etiologija Pravi razlog nastanka endometrioze nije poznat, ali postoji nekoliko teorija koje objašnjavaju nastanak ove bolesti, a to su retrogradna menstruacija, celomska metaplazija, limfatično i vaskualrno širenje, indukcijska teorija, genetski faktori i poremećaji imunološkog sustava. Opisani su i brojni faktori rizika koji su prikazani u tablici ( tablica 1 ). Retrogradna menstruacija ( Sampsonova teorija ) je najranija i široko prihvaćena teorija nastanka endometrioze. Prema toj teoriji postoji retrogradni ( prema nazad ) protok menstruacijske krvi kroz jajovod u peritonealnu šupljinu. Endometrijalni fragmenti adheriraju i invadiraju peritonealni mezotel i uspostavljaju vlastiti krvotok, što dovodi do preživljavanja i rasta tako implantiranog tkiva. U žena s endometriozom je uočena uterina hiperperistaltika i disperistatlika koje mogu dovesti do retrogradne menstruacije. Na eksperimentalnim modelima na majmunima kojima je podvezan cervikalni kanal je uočena nastanak endoemtrioze. Slično se događa i kod žena koje imaju opstrukciju cervikalnog kanala i normalnog protoka menstruacije. Kod njih je veća učestalost endometrioze. Smatra se da je češće u žena s produljenim trajanjem menstrualnog krvarenja i u onih s kraćim trajanjem menstruacijskog ciklusa. Iako vrlo jednostavna i na prvi pogled prihvatljiva teorija, ona ipak ne objašnjava nastanak endometrioze na udaljenim mjestima kao što su to pluća i mozak i u žena koje nemaju razvijen uterus ( npr. Turnerov sindrom ) Limfatično ili vaskularno širenje endometrijskog tkiva je također mogući put nastanka endometrioze, iako postoji tek nekolicina istraživanja koja se bave ovom teorijom. Nalaz endometrioze na neuobičajenim mjestima, poput perineuma i prepona, podupire ovu teoriju. Širenje adenokarcinoma endometrija putem limfatičnog puta pokazuje kojom bi lakoćom moglo nastati i širenje endometrija sličnim načinom. Celomična metaplazija epitela ( Mayerova teorija ). Prema toj teoriji dolazi do pretvorbe stanica parijetalnog peritoneuma, za koje se smatra da su pluripotentno tkivo, u tkivo koje histološki sliči normalnom endometriju. Jajnici i progenitorna tkiva endometrija ( Müllerov kanal ) razvijaju se iz celomičnog epitela, pa bi metaplazija mogla biti odgovorna i za razvoj endometrioze jajnika. Činjenice koje govore u prilog ove teorije su prisutnost endometrioze u žena koje nemaju menstruaciju i u muških osoba koji su liječeni estrogenima. Protiv teorije govori činjenica da nema razvoja endometrioze u svim tkivima deriviranih iz celomičnog epitela. Celomični epitel je jedan sloj stanica koji okružuje celomsku šupljinu uključujući gonadalni primordium. Indukcijska teorija govori o hormonalnim i biološkim faktorima koji mogu inducirati diferencijaciju nediferenciranog tkiva u tkivo endometrija. Faktori mogu biti egzogeni ili endogeni nastali direktno iz endometrija. Prema jednom istraživanju je dokazano da površinski epitel jajnika pod utjecajem estrogena može diferencirati u endometrijsko tkivo. Uloga genske predispozicije za razvoj endometrioze prisutna je u 7-9% oboljelih. Smatra se da je alel HLA-B7 odgovoran za poremećenu aktivnost citotoksičnih NK stanica, što je povezano s imunološkim sustavom. Tablica 1 - rizični faktori za razvoj bolesti Uloga imunološkog sustava Velika većina žena koja ima retrogradnu menstruaciju ne doživi razvoj endometrioze, a razlog tome je imunološki sustav. Menstrualni sadržaj koji dospije u peritoneum biva uklonjen od strane makrofaga, NK stanica i limfocita, pa je stoga disfunkcija imunološkog sustava ( stanična i humoralna imunost, citokini, čimbenici rasta ) vjerojatno važan korak u razvoju endometrioze. Pronađen je povećan broj makrofaga u žena oboljelih od endometrioze. Normalno bi oni trebali imati inhibitorni učinak na proliferaciju ektopičnog tkiva, ali u oboljelih ima suprotan učinak. Izolacija monocita u žena s endometriozom pokazuje da oni imaju proliferativni učinak na rast endometrijskih staničnih kultura in vitro, dok monociti iz zdravih žena anti-proliferativni učinak. Broj Nk stanica nije smanjen u peritonealnoj tekućini, ali je njihova citotoksična aktivnost suprimirana vjerojatno putem nekih topljivih čimbenika otpuštenih od strane ektopičnog endometrijskog tkiva. Povećan je broj limfocita u peritonealnoj tekućini i poremećena je njihova citotoksična funkcija. Postoje dokazi da bi endometrioza, barem djelomično, mogla biti autoimunosna bolest. Potvrđena su IgG i IgA protutijela u cervikalnim i vaginalnim sekretima i u krvi usmjerena na endometrijsko i ovarijsko tkivo. Pronađene su povišene razine brojnih citokina u peritonealnoj tekućini i endometrijskom tkivu ( IL-1β, IL-6, IL-8,VEGF, MCP-1 -monocyte chemoattractant protein-1 , RANTES - regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted ). Hormonska ovisnost Estrogen dokazano djeluje kao stimulans za razvoj endometrioze. Ektopično endometrijsko tkivo sadrži enzime aromatazu, za pretvorbu androgena u estrogene ( androstendion u estron ), i enzim 17β-hidroksisteroid-dehidrogenazu tip 1 za pretvorbu estrona u estradiol, ali nedostaje enzim 17β-hidroksisteroid-dehidrogenazu tip 2, koji je odgovoran za inaktivaciju estrogena. Takva kombinacija ekspresije enzima omogućuje stalnu stimulaciju estrogenima. Normalno endometrijsko tkivo nema enzim aromatazu, ali ima povećanu ekspresiju enzima 17β-hidroksisteroid-dehidrogenazu tip 2, kao odgovor na utjecaj progesterona. Tkivo endometrioze se nalazi u stanju rezistencije na progesteron, te se tako sprječava atenuacija stimulacije estrogena. Najvažniji induktor aktivnosti aromataze je prostaglandin E2 ( PGE2 ) koji djeluje preko prostaglandinskih EP2 receptora. Tako nastali estradiol, vjerojatno zajedno sa IL-1β i VEGF, djeluje na COX-2 enzim u maternici i povećava sintezu PGE2 . Stvara se krug pozitivne povratne sprege koji potencira estrogenski učinak na proliferaciju endometrijskog tkiva. Navedeni mehanizam je razlog za korištenje inhibitora aromataze u liječenju endometrioze. Patogeneza Inicijalni korak je stvaranje primarnog endometrijskog implantata iz čestica endometrija koje dospijevaju u peritoneum. U taj korak se upliće imunološki sustav koji je već ranije opisan. Dolazak endometrijskih fragmenata u peritoneum vjerojatno je uzrokovan retrogradnom menstruacijom ili drugim mehanizmima ( slika 1 ). Implantacija i razvoj tkiva ima nekoliko koraka: Adhezija stanica endometrija na peritonalne mezotelne stanice. Za taj prvi korak je važna ekspresija brojnih adhezijskih molekula poput integrina, kadherina, VCAM-1 i ICAM-1. Invazija ektopičnih stanica, pri čemu dolazi do promjena u mezotelu ( remodeliranje, promjena morfologije stanica, gubitak čvrstih spojeva među stanicama ). Za remodeliranje je važna ekspresija matriks metaloproteinaza. Razvoj upale koju posreduju makrofazi i druge upalne stanice. Dolazi do sekrecije citokina koji potiču proliferaciju i neoangiogenezu. Izbjegavanje imunološkog sustava. Najvažnije je poremećena funkcija NK stanica. Slika 1 - patogeneza bolesti. A - retrogradna menstruacija kroz jajovod dolazi u peritonealnu šupljinu. B - Fragmenti menstrualnog tkiva se implantiraju na peritonealnu površinu organa zdjelice i abdomena. Patofiziologija Ektopično tkivo endometrija je hormonski osjetljivo i može prolaziti cikličke promjene kao i normalno tkivo. Bol koja se pri tome javlja je uglavnom premenstrualna i smatra se da nastaje zbog stimulacije endometrioze estrogenima i progesteronima za vrijeme menstrualnog ciklusa. Tkivo se povećava, prolazi kroz sekretorne promjene i krvari. Fibrozno tkivo oko endometrioze onemogućuje pravu ekspanziju tkiva i širenje krvi. Bol nastaje zbog pritiska i upale unutar samog tkiva i u okolnim strukturama ( živčani završetci ). Može doći do trakcije priraslica koje se često javljaju. Mnoge žene s razvijenom endometriozom nemaju bolove i asimptomatske su. Veličina i lokalizacija endometrioze pokazuje slabu povezanost s jačinom u učestalosti bolova. Jaka bol je povezana s lezijama koje dublje infiltriraju okolne strukture. Razvoj adhezija i promijenjena anatomija zdjelice ( razaranje tkiva ovarija i jajovoda ) se povezuju s razvojem neplodnosti. Već i manje količine endometrioze mogu dovesti do neplodnosti. Utjecaj na ovulaciju ima i promijenjen sastav peritonealne tekućine. Oboljeli od endometrioze imaju i smanjene razine AMH ( anti-Müllerov hormon ). Patologija Makroskopski izgled endometrioze je dosta karakterističan, te iskusan kirurg već na prvi pogled može zaključiti o čemu se radi. Patohistološki najprije dolazi do intramezotelnog površinskog implantata iz kojeg nastaje submezotelni i potom tipična endometriotska lezija peritoneuma ( serozno-hemoragične vezikule ). Endometriotska cista jajnika nastaje invaginacijom njegova korteksa na mjestu prirastanja implantata peritoneuma. Uglavnom se nalaze multiple lezije, a rijetko jedna solidna lezija. S vremenom se broj lezija povećava i razvija se sve više okolnih priraslica. Pretežito se prvo javljaju nepigmentirane lezije koje su slabo vaskularizirane i niskog stupnja mitoze. Zatim se javljaju crvene lezije koje su jako vaskularizirane s visokim stupnjem mitoze i agresivnog ponašanje. S vremenom one prelaze u tamnoplave i crne tipične lezije okružene fibrozom. Kada je endometrioza prisutna na jajnika, cista se može povećati do nekoliko centimetara i tada se naziva endometriom ili ˝čokoladna cista˝. Nastaje spajanjem manjih čvorića u veću cistu koja se ispuni ustajalom, zgrušanoj ili polurazgrađenom krvlju. Mogu biti unilokularne ili multilokularne. Cista katkad u cijelosti zauzima jajnik. Veličina varira, a mogu biti i do 15 cm u promjeru. U 1/3 slučaja nastaje obostrano. Vrlo rijetko se endometrioza nalazi na udaljenim mjestima poput pluća, pleure, mozga i bubrega. Pleuralni implantati su povezani s nastankom rekurentnog desnostranog pneumotoraksa u vrijeme menstruacije ( katamenijski pneumotoraks ). Lezije u središnjem živčanom sustavu mogu dovesti do epilepsija ( katamenijske konvulzije ). Mikroskopski se endometrioza sastoji od tkiva koje nalikuje normalnom endometrijskom tkivu. Sadrži endometrijske žlijezde okružene stromom. U endometričnom žarištu može doči do razvoja hiperplazije i malignih tumora. Lokalizacija Endometrioza se može razviti u zdjelici i na ekstrapelvičnim površinama peritoneuma. Najčešće lokalizacije su jajnici ( oko 50% ), pelvični peritoneum, prednji i stražnji cul-de-sacs ( douglasov prostor ili rektouterini prostor ), uterosakralni ligament, rektovaginalni septum, apendiks, jajovod i ligamentum rotundum. Rjeđe je zahvaćen ureter, mokraćni mjehur, tanko crijevo, sigmoidni kolon, omentum, rodnica, perineum, prepona, postoperativni ožiljci, cekum, pupak itd. Od udaljenih lokalizacija moguća je prisutnost endometrioze u perikardu, pleuri, plućima, mozgu i bubregu. Prema jednom istraživanju endometrioza jedino nije dokazana u slezeni. Prisutnost endometrioze u miometrijumu nazivamo adenomioza. Zbog udaljenih lezija klinička slika bolesti može biti različita ( pneumotoraks, akutni apendicitis Klinička slika Simptomatologija endometrioze ovisi o lokalizaciji bolest, a najčešći simptomi su kronična zdjelična bol i smetnje reprodukcije. Dijagnozi bolesti često prethodi i anamneza dismenoreje, dispareunija i nastup menarha nakon 14. godine. Zdjelična bol je najčešći simptom, a može biti ciklička i kronična ( neciklička ). Jačina boli varira, a karakter može boli može također biti različit ( difuzna neodređena bol ). Uzrok boli nije poznat, ali moguće da mehanizam nastanka boli uključuje otpuštanje citokina i prostaglandina iz endometrioznog tkiva u peritonealnu tekućinu. Jačina boli vjerojatno korelira s dubinom invazije i neuronalnom invazijom koja dovodi do hiperekscitabilnosti i razvoju perzistentne boli. Bol je čest premenstruacijska i smanjuje se u intenzitetu nakon nastupa menstruacije. Može se javiti i niska sakralna bol na leđima ili se širiti u područje rektuma. Bol se može širiti i duž nogu ako je zahvaćen stražnji peritoneum. Dismenoreja se očituje kao ciklička bolnost povezana sa menstruacijom. Javlja se 24 do 48 sati prije menstruacije i slabo reagira na liječenje s nesteroidnim protuupalnim lijekovima i oralnom hormonskom kontracepcijom. Bol je jača od primarne dismenoreje i postoji pozitivna korelacija s jačinom dismenoreje i rizikom za razvoj endometrioze. Također je bitna dubina invazije endometrioze ( > 5 mm ). Dispareunija je povezana sa endometriozom rektovaginalnog septuma i uterosakralnog ligamenta, a manje je povezana s endometriozom jajnika. Pri spolnom odnosu ( posebno pri dubljoj penetraciji ) navedene strukture se rastežu ( pretežito uterosakralni ligament ), što izaziva bolnost. Na endometriozu može upućivati dispareunija koja se javlja nakon prethodno godinama bezbolnih spolnih odnosa. Disurija je rijedak simptom endometrioze. Očituje se kao bolno mokrenje i promjene u frekvenciji mokrenja. Pacijentice imaju negativnu urinokulturu, a moguća je pojava hematurije i drugih simptoma vezanih uz mokraćni sustav. Potrebno je učiniti cistoskopiju. Moguć je razvoj ureteralne opstrukcije. Bolna defekacija je također rijedak simptom, a može se pojaviti kada je endometrioza prisutna u rektosigmoidnom dijelu kolona. Bol je ciklička ili kronična i povezana sa konstipacijom, proljevom i cikličkom pojavom hematohezije. Moguć je razvoj gastrointestinalne opstrukcije Neplodnost je važna posljedica endometrioze. Može biti uzrokovana adhezijama u jajovodu ili poremećenom funkcijom jajnika i imunološkog sustava. Neplodnost se javlja već kod blažih oblika bolesti gdje nisu prisutne adhezije. U težim oblicima endometrioze sa promjenama u arhitekturi jajovoda i jajnika je očekivano da će oplodnja biti ne moguće, ali pokazano da je i u takvim slučajevima oplodnja i trudnoća ipak moguća. U žena s endometriozom je poremećena folikulogeneza ( pri IVF se dobivaju manje kvalitetni embriji ) i povećana je fagocitoza spermija, što sve pridonosi razvoju neplodnosti. U nekih žena je neplodnost jedini simptom endometrioze. Dijagnoza Anamneza i fizikalni pregled je nezaobilazni korak u dijagnozi endometrioze. Inspekcijom često nije moguće uočiti bilo kakve abnormalnosti, ali postoje iznimke. Primjerice, endometrioza na kirurškim ožiljcima ( epiziotomija ), perineumu, preponama ili trbušnom zidu. Također je moguće uočiti vidljiva krvarenja iz rektuma, uretre, vaginalna, uterina i druga. Kod pregleda spekulumom moguće je uočiti plave ili crvenkaste lezije cerviksa ili stražnjeg forniksa koje krvare na dodir. Bimanualnim pregledom moguće palpirati anatomske defekte i procijeniti fiksiranost organa. Nodularnost ili bolnost uterosakralnog ligamenta može biti znak endometrioze ili ožiljkavanje ligamenta. Palpacija adneksa može otkriti veliku pomičnu ili fiksiranu palpabilnu Peteru koja odgovara ovarijskom endometriomu. Može se javiti bolnost maternice pri pomicanju, a može biti čvrsta i fiksirana za rektouterini prostor. Treba svakako obaviti i digitorektalni pregled. Laboratorijske pretrage služe za isključivanje drugih bolesti zdjelice. Treba odrediti kompletnu krvnu sliku, serumski i urinarni hCG, analiza urina, urinokultura, vaginalne kulture i cervikalni bris. Istraživani su brojni potencijalni serumski markeri za dijagnozu endometrioze, a kao najvažniji se pokazao glikoprotein CA125 ( cancer antigen 125 ) čije razine koreliraju s težinom bolesti. Također je marker za karcinom jajnika, a povišen je i u upalnim stanjima. Pokazao se kao dobar za dijagnozi endoemtrioze III. i IV. stupnja. Jednom određen CA125 može poslužiti za praćenje i procjenu uspješnosti terapije. Fiziološki je CA125 povišen u perimenstruacijskom razdoblju. Za glikoprotein CA 19-9 se također pokazalo da pozitivno korelira s težinom endometrioze. Određivanje serumskog interleukina-6 i TNF-α iz peritonealne tekućine može poslužiti u nekim slučajevima za diskriminaciju žena sa ili bez endometrioze. Za serumski placentarni protein 14 ( PP14 ) se inicijalno pokazalo da ima dobru osjetljivost, ali su potrebna daljnja istraživanja i potvrde navedenog. Ultrazvučni pregled je od ograničene vrijednosti, ali je koristan za detekciju endometrioma jajnika i za isključivanje drugih uzroka pelvične boli. Transvaginalnim ultrazvukom moguće je vidjeti endometriome veličine od 20 mm i više. Prikazuju se kao cistične strukture sa hipoehogenim središtem, ali su mogući i drugi nalazi ovisno o stanju endometrioma ( deblja stjenka, septacije isl. ). Sonovaginografija je dobra metoda za detekciju vaginalne endometrioze, a transrektalni ultrazvuk za endometriozu gastrointestinalnog sustava ( rektum, sigma, kolon ). Transvaginalni i transrektalni ultrazvuk su podjednako učinkoviti u otkrivanju stražnje pelvične endometrioze. Može se u dijagnostici koristi CT ( MSCT ) i MR. Indikacija za te pretrage je uglavnom proširena bolest. Na MR-u lezije u T1 vremenu izgledaju kao hiperintenzivne, a u T2 kao hipointenzivne. Dijagnostička laparoskopija je primarna metoda za dijagnozu endometrioze putem izravne vizualizacije lezija. Izvodi se u perimenstruacijskom razdoblju, a vidljive lezije mogu imati raznoliku morfologiju. Tamne lezije sadrže hemosiderin nastao zarobljavanjem menstruacijske krvi, dok bijele i crvene lezije najviše koreliraju s nalazom endometrioze. Bijele lezije često imaju veći udio fibroze, dok su crvene dobro vaskularizirane. Mogu imati izgled polipa, vezikule ili defekta u peritoneumu poput rupe. Može se učiniti i biopsija u koliko lezije imaju nekarakterističan i dvojben izgled. Patohistološki je potrebno dokazati prisutnost endometrijalnih žlijezda i strome. Klasifikacija Revidirani sustav klasifikacije od AFS-a ( American Fertility Society ) na snazi je još od 1985. i do danas je najčešće klasifikacijski sustav za endometriozu. Nedavno je razvijen ENZIAN klasifikacijski sustav kao dodatak AFS-u za opis težih stupnjeva endometrioze, ali se rijetko koristi. Postoji i novija klasifikacija ( endometriosis fertiltiy indeks, EFI ) za predviđanje broja trudnoća u neplodnih žena nakon kirurške dijagnostike i liječenja. U razvoju je i nova kategorizacija koja će biti više usmjerena na bol. Prema AFS-u se endometrioza dijeli u stupnja s obzirom na zahvaćenost peritoneuma, oba jajnika i ova jajovoda, veličinu lezije (< 1 cm, 1-3 cm, > 3 cm ), dubini prodora ( površinske ili dubinske lezije ), gustoći priraslica i obliteraciji Douglasovog prostora. Ovisno o promjena se dodjeljuju bodovi: Minimalna endometrioza ( 1 – 5 bodova ) Blaga endometrioza ( 6 do 15 bodova ) Umjerena endometrioza ( 16 do 40 bodova ) Teška endometrioza ( > 40 bodova ) Liječenje Izbor i način liječenja endometrioze ovisi o željama pacijentice, simptomima, lokalizaciji i ciljevima, a usmjereno je na smanjenje topografske proširenosti bolesti, smanjivanjem ili otklanjanje boli i poboljšanje reprodukcijskih svojstava žene. Liječenje može biti medikamentozno, kirurško i kombinirano ili odabir samog praćenja bolesti. Praćenje bolesti Praćenje bi mogao biti izbor za žene koje su asimptomatske ili imaju blage simptome. Iako se smatra da je endometrioza progresivna bolest, nema dokaza da bi kod oboljelih koji odaberu praćenje kasnije došlo do pogoršanja bolesti. Pojedina istraživanja su pokazala da je plodnost kod žena na praćenju kasnije slabije, dok druga istraživanja nisu pokazala iste rezultate. Analgetska terapija Dokazano je da endometrijsko tkivo ima povećanu ekspresiju za COX-2 enzime, pa bi stoga inhibicija stvaranje prostaglandima mogla umanjiti bol. Nesteroidni protuupalni lijekovi su često prva linija liječenja za žene s dismenorejom i pelvialgijom, dok se ne potvrdi da je riječ o endometriozi. COX-2 selektivni lijekovi trebaju se rabiti kratko i u najmanjoj mogućoj dozi zbog povećanog kardiovaskularnog rizika. Neki od često korištenih lijekova su ibuprofen ( 400 mg svaka 4-6 sata ), naproksen ( 500 mg inicijalno, te 250 mg svakih 6-8 sati ), mefanemična kiselina ( 500 mg inicijalno, te kada započne menstruacija 250 mg svakih 6-8 sati kroz tri dana ) i ketoprofen (50 mg svakih 6-8 sati). Hormonsko liječenje Svrha ovog oblika liječenja je prekid cikličke stimulacije i krvarenja ektopičnog endometrijskog tkiva, a u tu svrhu se koriste oralni hormonski kontraceptivi, gestageni ( progestini ), danazol, GnRH analoge i inhibitore aromataze. Gestageni ( progestini ) se već duže vrijeme rabe za liječenje endometrioze. Djeluju antiestrogeno dovodeći inicijalno do decidualizacije i zatim do atrofije endometrija. Pokazano je da smanjuju rast i gustoću živčanog tkiva u endometriotičnim lezijama. Inhibiraju ponovno stvaranje estrogenskih receptora u endometriju. Kao nuspojava ili sekundarni učinak mogu se javiti neredovita krvarenja, mučnina, osjetljivost dojki, retencija tekućine, edemi, porast tjelesne Petere, nadutost, depresija i negativne promjene u lipidogramu. Mogu se primjenjivati na više načina, a najčešće je per os medroksiprogesteron acetat ( MPA ) 10-30 mg dnevno, noretindron acetat 5 mg dnevno ili megestrol acetat 40 mg dnevno. Dienogest ( Vissane ) se pokazao također kao učinkovit lijek za liječenje endometrioze ( 2 mg dnevno ). MPA se može davati intramuskularno ( Depo-Provera ) 150 mg kao jedna injekcija svaka tri mjeseca. Mogu se rabiti i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel, a mogu trajati i do pet godina. Oko 80% oboljelih koji su liječeni progestinima imaju poboljšanje simptoma ili nestanak boli. Korištenje kombiniranih oralnih hormonskih kontraceptiva ima sličan učinak kao progestini. Najčešće se rabe monofazični pripravci, a pogodni su za žene s blagim ili umjerenom bolešću. Djeluju inhibirajući otpuštanje gonadotropina, smanjujući gustoću i rast živčanog tkiva i decidualiziraju implantate. Ultra niskodozažni preparati ( 20 μg etinil estradiola ) se nisu pokazali učinkovitiji od normalnih doza. Mogu se koristiti ciklički ili kontinuirano kroz 6 do 12 mjeseci. Smanjuju simptome dismenoreje i moguće da zaustavljaju progresiju bolesti. Androgeni Prije nego što su bili dostupni noviji lijekovi, androgeni su igrali veliku ulogu u liječenju endometrioze, ali danas je njihovo korištenje postalo rijetko. Prvi androgen odobren za ovu svrhu bio je danazol. Danazol je izoksazolilni derivat etisterona ( 17α-etinil-testosteron ) sa slabim gestagenim, androgenim i glukokortikoidnim učincima. Koristi se za supresiju funkcije jajnika. Inhibira nagli skok LH i FSH u sredini ciklusa, ali ne smanjuje značajno bazalnu vrijednost LH i FSH u zdravih žena. Veže se za androgene, progesteronske i glukokortikoidne receptore, te može potaknuti premještaj androgenih receptora u jezgru i početak prijepisa gena reaktivnih na androgene. Ne veže se za estrogenske receptore, ali se veže za plazmatske globuline koji prenose spolne hormone ( SHBG ) i tako povećava slobodnu frakciju testosterona. Inhibira P450scc, 3β-hidroksisteroid-dehidrogenazu, 17α-hidroksisteroid-dehidrogenazu i druge enzime. Povećava klirens progesterona vjerojatno istiskujući ga s veznih mjesta na plazmatskim proteinima. Koristi se za liječenje endometrioze, fibrocističkih bolesti dojke i za hematološke i alergijske poremećaje. Preporučena doza je 600 do 800 mg dnevno. Danazol ima puno nuspojava koje uključuju porast tjelesne težine, edeme, smanjenje dojki, akne, Peterna koža, hirzutizam, produbljen glas, glavobolja, napadaji vrućine, promjene libida i grčevi u mišićima. Ponekad može uzokovati supresiju nadbubrežne žlijezde zbog svog glukokortikoidnog djelovanja. Dio nuspojava se može ublažiti tjelovježbom. Moguće da danazol ima teratogeni učinak. Gestrinon je 19-norsteroid s blagim androgenim učinkom, te s antiestrogenim, antiprogesteronskim i antigonadotropnim djelovanjem. Najizraženjija su antiprogesteronska djelovanja koja se očituju kao nastup krvarenja i smanjenje estrogenskih i progesteronskih receptora. Daje se u dozi od 2,5 do 10 mg tjedno. GnRH analozi GnRH analozi mogu biti antagonisti ili agonisti. Sintetski analozi GnRh su gonadorelin, goserelin, histrelin, leuprolid, nafarelin i triptorelin. Davanje oralnih GnRh je neučinkovito, te se daju intramuskularno, subkutano ili intranazalno. Bitno je da se daju kontinuirano, što dovodi do inhibicije lučenja gonadotropina ( hipofizna desensitizacija ) i smanjene steroidogeneze u jajnicima. Posljedica je stvaranje hipoestrogenog okruženja kao u postmenopauzi. Na početku liječenja dolazi najrpije do porasta lučenje gonadotropina ( flare ). GnRH agonisti smanjuju razine COX-2 enzima. Leuprolidacetat daje se intramuskularno u dozi od 3,75 mg mjesečno ili kao 11,25 mg tromjesečno. GnRH agonisti ne bi se trebali rabiti duže od 6 mjeseci zbog nuspojava ( gubitak gustoće kostiju ), a u terapiju se može dodati noretindron, konjugirani estrogen, bisfosfonati, PTH ili kalcitonin, kako bi se umanjio učinak na kost. Od GnRH antagonista postoje ganireliks, cetoreliks, abareliks i degareliks koji kompetitivno inhibiraju GnRH receptore. Selektivno inhibiraju FSH i LH ovisno o dozi. Osim za endometriozu koriste se za kontroliranu stimulaciju jajnika i za liječenje karcinoma prostate. Potentnije inhibiraju gonadotropine od GnRH agonista ( nema početnog povećanja lučenja gonadotropina ) i manja je učestalost sindroma hiperstimulacije jajnika. Smatra se da mogu inhibirati steroidogenezu do te mjere da zaustave razvoj folikula. Pokazalo se da mogu u 60% slučaja dovesti do regresije endometrioze i da se bolje podnose. Inhibitori aromataze Inhibitori aromataze inhibiraju enzim koji je potreban za pretvorbu androgena u estrogene, a to su anastrozol, letrozol, eksemestan ( ima steroidnu građu i ireverzibilno inhibira aromatazu ) i fadrazol. Mogu se koristiti kao adjuvantna terapija zajedno sa GnRh analozima. Letrozol i anastrozol se koriste u dozi od 2,5 mg dnevno. Endometriotično tkivo ima povećanu ekspresiju enzima aromataze koja stvara estrogene, a oni pak povećavaju stvaranje PGE2 koji je induktor enzima aromataze. Tako nastaje začarani krug pozitivne povratne sprege u ektopičnom tkivu endometrija, te primjena inhibitora aromataze potencijalno zaustavlja proliferaciju takvog tkiva. Istražuje se primjena ove skupine lijekova u liječenju boli i neplodnosti uzrokovane endometriozom. Kirurško liječenje Pošto je laparoskopija primarna metoda dijagnoze endometrioze, može se već tad učiniti i kirurški zahvat odstranjivanja ektopičnog tkiva i priraslica ( adhezioliza ). Laparotomija ima prednost kod težih oblika, kod čvrstih priraslica i ako je prisutan endometriom. Poštedni zahvat se preporučuje ženama u reproduktivnoj dobi koje planiraju imati djecu. Ako je bolest proširena, žena starija od 40 godina i ako su simptomi bolesti teški, može se učiniti radikalni zahvat ( histerektomija, bilateralna salpingo-ophorektomija ). U odabranim slučajevima može se učiniti presakralna neurektomija ili LUNA ( laparoskopska ablacija živaca maternice ). Izvori: Barbara Hoffman, John Schorge, Joseph Schaffer, Lisa Halvorson, Karen Bradshaw, F. Cunningham. Williams Gynecology, Second Edition. McGraw-Hill Professional, May 3, 2012 Alan DeCherney, Lauren Nathan, T. Murphy Goodwin. Current Diagnosis & Treatment Obstetrics & Gynecology. McGraw-Hill Medical; 11 edition. Young VJ, Brown JK, Saunders PT, Horne AW. The role of the peritoneum in the pathogenesis of endometriosis. Hum Reprod Update. 2013 Sep-Oct;19(5):558-69. Abu Hashim H. Potential role of aromatase inhibitors in the treatment of endometriosis. International Journal of Women’s Health 2014;6:671-680. doi:10.2147/IJWH.S34684. Šimunić V. i suradnici. Ginekologija. Naklada Ljevak, Zagreb, 2001. I. Damjanov, S. Jukić, M. Nola. Patologija, III. izdanje. Medicinska naklada, Zagreb 2011. Kong S, Zhang Y-H, Liu C-F, et al. The Complementary and Alternative Medicine for Endometriosis: A Review of Utilization and Mechanism. Evidence-based Complementary and Alternative Medicine : eCAM 2014;2014:146383. doi:10.1155/2014/146383. Adamson GD. Endometriosis classification: an update. Curr Opin Obstet Gynecol. 2011 Aug;23(4):213-20. B. Katzung: Temeljna i klinička farmakologija, 11. izdanje, McGraw Hill, New York, 2011. Prijevod na hrvatskom jeziku Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology,International edition, 7th edition,Churchill Livingstone, London, 2012 Athwal P, Patel K, Hassani C, Bahadori S, Nardi P. A Case of Multisystem Endometriosis. Journal of Radiology Case Reports 2013;7(10):1-6. doi:10.3941/jrcr.v7i10.1483. Uwaezuoke S, Udoye E, Etebu E. Endometriosis of the Appendix Presenting as Acute Appendicitis: A Case Report and Literature Review. Ethiopian Journal of Health Sciences 2013;23(1):69-72. Hrvastka agencija za lijekove i medicinske proizvede, HALMED. http://www.halmed.hr/
  7. Eto možemo zaključati ovaj topic, sve je rješeno i bit će rješeno ? Hvala novim članovima na trudu ? A od mene u budućnosti sigurno puno novih wiki tekstova.
  8. Morao sam napisati ovako jer ne mogu ništa druga. Sad vidim da mogu opet pisati normalno. Hvala Sentinel ! Moje isprike na ˝dizanju panike˝. Ovo s promjenom ID-a je ok, sve uredu onda jer ja svoje WIKI članke uređujem povremenemo i dodajem nove stvari, pa i zbog toga trebam biti autor.
  9. Žao mi je ali moram pisati ovako u totalno krivi podforum. 1. Ne mogu pisati tj. odgovarati na postove u niti jednom drugom forumu osim MefZagreb. 2. Ne mogu nikom slati poruke jer piše: You are only allowed to send 0 messages per day. Please try again later 3. Nije uredu da sve moje objave u wiki samo neko preuzme i objavi bez da se moj nick ne vidi tj. ne vidi se tko je pravi autor. Želim svoje uradek objaviti pod svojim nickom ! 4. Ista stvar vrijedi i za skripte.
  10. Velika šteta što je sve otišlo od prije. Vidim da i Wiki-a više nema. Budem uploadao svoje materijale i svoj dio iz wiki-a kad stignem.
×
×
  • Create New...

Important Information

Terms of Use We have placed cookies on your device to help make this website better. You can adjust your cookie settings, otherwise we'll assume you're okay to continue.