Jump to content
  • Sign in to follow this  

    Farmakologija eikosanoida: enzimi ciklooksigenaze (COX)


    temp

    Prebačeno sa starog Perpetuuma. Ovaj je članak napisao @Runichoue

    Izvori:

     

    1. B. Katzung: Temeljna i klinička farmakologija, 11. izdanje, McGraw Hill, New York, 2011. Prijevod na hrvatskom jeziku
    2. Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Moore PK. Pharmacology,International edition, 7th edition,Churchill Livingstone, London, 2012
    3. R. K. Murray i sur.: Harperova ilustrirana biokemija, prijevod 28. izdanja; Medicinska naklada, Zagreb, 2011. 
    4. Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer: Biochemistry. Palgrave MacMillan; 7th revised international ed edition (New York, April 1, 2011)
    5. Cosima T. Baldari. B-cell development: COX-1 joins the game. Blood. Sep 4, 2014; 124(10): 1543–1544.

     

    Eikosanoidi su oksigenirani produkti višestruko nezasićenih dugolančanih Peternih kiselina. Rašireni su u životinjskom i biljnom svijetu. Čine vrlo brojnu obitelj sa širokim spektrom bioloških učinaka. Arahidonati i druge C20 polinezasićene kiseline djeluju kao prekursori za sintezu eikosanoida.


    U eikosanoide spadaju prostaglandini ( PG ), tromboksani ( TX ), leukotrieni ( LT ) i lipoksini ( LX ). Djeluju uglavnom kao lokalni hormoni putem receptora povezanih s G-proteinima. Razlikujemo 4 moguće biosintetska puta mobilizirane arahidonske kiseline. Dva najvažnija su put ciklooksigenaze, gdje preko COX enzima nastaju prostaglandini i tromboksani, i put lipooksigenaze, gdje preko LOX enzima nastaju leukotrieni i lipoksini. Ostala sva su putem P450 epoksigenaze i izoeikosanoidni put.
     

    Arahidonska kiselina

     


    Arahidonska kiselina ( AK ) je hidrofobna molekula nastala hidrolizom membranskih fosfolipa i najrašireniji prekursor eikosanoida. Sintetizira se iz α-linoleata koji je esencijalna Peterna kiselina. Sastoji se od 20 ugljikovih atoma i četiri dvostruke veze ( 20:4 ). Da bi poslužila kao prekursor najprije se treba osloboditi iz membranskih lipida putem fosfolipaza. Upravo je taj korak i ograničavajući ( ˝rate-limiting˝) u biosintezi eikosanoida. Poznate su tri fosfolipaze:

     

    • cFLA2 – citosolna fosfolipaza koja posreduje u akutnom oslobađanju arahidonske kiseline. Također pod njegovim djelovanjem nastaje i lizogliceril-fosforilkolin koji je prekursor PAF-a ( platelet activating faktor ). Citosolnu fosfolipazu aktivira fosforilacija, a fosforilaciju može pokrenuti trombin u trombocitima, C5a u neutrofilima, bradikinin u fibroblastima ili interakcija antigen-antitijelo na Petertocitima. Oštećenje stanice bilo koje etiologe također može pokrenuti fosforilaciju cFLA2.
    • sFLA2 – sekretorna fosfolipaza je inducibilna i održava produkciju arahidonske kiseline u uvjetima njezinom smanjenog ili stimuliranog stvaranja.
    • iFLA2 – fosfolipaza neovisna o kalciju.


    Djelovanje navedenih fosfolipaza ide u jednom koraku, dok je djelovanje fosfolipaza C ili D složenije i reakcija ide u više koraka.

    Oslobođena arahidonska kiselina postaje supstratom jednog od četiri enzima za sintezu eikosanoida. Koja će vrsta produkta nastati ovisi o samom lipidmom supstratu, vrsti stanice u kojoj se nalazi oslobođena AK, staničnom fenotipu i o načinu na koji je stanica stimulirana. Primjena lijekova koji inhibiraju jedan od navedenih enzima može također usmjeriti put biosinteze ( astma inducirana aspirinom ).

    Osim AK i drugi slični spojevi mogu poslužiti kao prekursori poput homo-ϒ-linolne kiseline ili eikosapentanoične kiseline.
     

    Ciklooksigenaza ( prostaglandin endoperoksid sintetaza )

     


    Ciklooksigenazni put biosinteze eikosanoida ide preko dva enzima, a to su COX-1 i COX-2. Oba enzima kataliziraju inkorporaciju dviju molekula kisika u svaku molekulu arahidonske kiseline nakon što ona uđa u njihov hidrofobni kanal, te tako nastaju visoko nestabilni endoperoksidi PGG2 i PGH2. Oni se brzo transformiraju putem izomeraza ili sintaza u PGE2, PGI2, PGD2, PGF2α i TXA2. Ulaskom alternativnih prekursora u reakciju nastaju razlučiti produkti. Tako iz eikosatrienoičke kiseline nastaje PGE1, a iz eikosapentenoične kiseline PGE3.

    COX-1 je prisutan u većini stanica i konstitutivno je aktivan i proizvodi prostanoide koji djeluju kao homeostatički regulatori ( npr. modulacija vaskularnog odgovora u bubrezima, zaštita sluznice želudca, agregacija trombocita i indukcija porođaja). Inhibicija ovog enzima putem NSAID je brza.

    COX-2 je inducibilni enzim koji normalno nije prisutan. u većini stanica, ali se njegova ekspresija povećava na upalne podražaje ( citokini poput IL-1 i TNF-α, čimbenici rasta, tumorski promotori ), te je stoga važniji u protuupalnoj terapiji. Neposredni je produkt gena ranog upalnog odgovora i izvor je prostanoida u upali i tumorima. Za razliku od inhibicije COX-1 enzima, koja je brza, inhibicija COX-2 je puno sporija i često ireverzibilna.

    COX-3 je alternativni produkt izrezivanja COX-1 koji je najzatupljeniji u središnjem živčanom sustavu. Smatra se da paracetamol i neki drugi lijekovi selektivno inhibiraju upravo COX-3.

    Svi prirodni produkti COX enzima se brzo metaboliziraju u neaktivne oblike hidriranjem ili oksidacijom 15-hidroksilne skupine u odgovarajući keton djelovanjem prostaglandin 15-OH-dehidrogenaze. Dalje se obrađuju redukcijom, beta-oksidacijom i ω-oksidacijom.
     

     

    Učinci prostaglandina i tromboksana

     


    Eikosanoidi imaju kratki poluvijek eliminacije i ponašaju se poput lokalnih hormona sa autokrinim i parakrinim učinkom. Djelovanje postižu vezanjem za receptore na površini stanica, a farmakološki učinak visi o gustoći receptora i vrsti stanica na koje djeluju. Otkriveni su brojni humani receptori ( DP1, EP1-4, FPA,B, IP … ) koji su uglavnom spregnuti s G-proteinima, te ovisno o vrsti samog G-proteina moguće unutarstanične posljedice su povišenje cAMP, smanjenje cAMP, aktivacija fosfolipaza ili povišenje unutarstanične razine kalcija.

    Prostaglandini i tromboksani djeluju na glatke mišiće ( glatki mišići krvnih žila, gastrointestinalni sustav, dišni putovi ), trombocite, bubreg, reproduktivne organe, središnji živčani sustav, metabolizam kostiju, oko i naravno na upalu i imunost. Također imaju ulogu u nastanku i razvoju neoplazmi.

    Vaskularni učinci mogu biti vazokonstrikcijski ( TXA2, PGF2α, PGF2α III ) i vazodilatacijski ( PGI2, PGE2, PGD2 ). Vazokonstrikcijski učinci su potencirani testosteronom jer on povećava ekspresiju receptora TP. Tromboksan A2 ima također i mitogeni učinak na glatke mišiće. Vazodilatacijski prostaglandini povisuju razine cAMP i smanjuju razine kalcija u glatkim mišićima putem receptora IP i EP4. COX-2 izoforme su odgovorne za stvaranje PGI2 i glatkim mišićima i endotelu.

    Gastrointestinalni učinci očituju se kontrakcijom longitudinalnih mišića putem PGE2 i PGF2α ili kontrakcijom kružnih mišića poglavito putem PGF2 ili PGI2, a relaksiraju putem PGE2.

    U dišnom sustavu PGE2 i PGI2 relaksiraju, a PGD2, TXA2 i PGF2 kontrahiraju glatku muskulaturu.

    U trombocitima važnu ulogu ima tromboksan A2 koji nastaju preko COX-1 enzima. TXA2 sam izaziva agregaciju trombocita, ali i potencira djelovanje potentnih agonista trombocita poput trombina. OD drugih prostaglandina sa učinkom na trombocite treba spomenuti PGE2 koji u niskim koncentracijama pospješuje agregaciju trombocita, a u višim koncentracijama inhibira agregaciju. PGD2 također djeluje inhibitorno na agregaciju trombocita.

    Bubreg se sastoji od medule i bubrežne kore i u oba dijela se sintetiziraju prostaglandini, ali u meduli značajno više. Enzim COX-1 se nalazi uglavnom u kortikalnim i sabirnim kanalićima, mezangijalnim stanicama, endotelu arteriola i epitelnim stanicama Bowmanove čahure. COX-2 je prisutan samo u medularnom intersticiju, makuli denzi i debelom uzlaznom kraku henleove petlje. Glavni prostaglandini u bubregu su PGE2, PGI2, PGF2α i TXA2. Imaju ulogu u održavanju krvnog tlaka i regulaciji bubrežne funkcije. Učinci prostaglandina su izrazito složeni i isprepleteni s brojnim fiziološkim i patofiziološkim stanjima koji imaju utjecaj na ekspresiju COX enzima u bugregu i proizvodnju prostaglandina. PGE2 i PGI2 svojim vazodilatacijskim učinkom održavaju renalni protok krvi i glomerularnu filtraciju, reguliraju izlučivanje vode i natrija, a time i sistemni krvni tlak. Povećan unos soli može pojačati aktivnost kortikalne COX-2, što dovodi do pojačanog oslobađanja renina. Tromboksan A2 ima vazokonstriktivni učinak i uzrokuje smanjenu bubrežnu funkciju.
    Učinci na središnji živčani sustav mogu se očitovati kao pojava vrućice ( PGE2 povisuje tjelesnu temperaturu djelovanjem na EP3 ili EP1 receptore ) i pospanosti ili spavanja ( PGD2 uzrokuje prirodni san, a PGD2 budnost ). Također sudjeluju u neurotransmisiji.

    Prostaglandini imaju nedvojbenu ulogu u upali i imunosti, a glavne upalne molekule su PGE2 i PGI2. Oni značajno povećavaju nastanak edema, potiču infiltraciju leukocitima i povećavaju protok krvi kroz upaljeno područje. Aktivacijom EP2 i IP receptora pojačavaju propusnost krvnih žila i infiltraciju leukocitima. PGE2 potiskuje imunosni odgovor inhibirajući diferenciranje limfocita B u plazma stanice, oslobađanje citokina i sprječava proliferaciju limfocita T. Važnu ulogu u diferencijaciji B-limfocita ima COX-1 enzim zajedno sa tromboksanom A2 i PGE2. PGD2 je glavni prostanoid iz Petertocita i djeluje kemotaktično za eozinofile i limfocite.

    Koštano tkivo sadržava mnogo prostaglandina koji imaju učinak na pregradnju kosti tj. potiču resorpciju i stvaranje nove kosti ( PGE2 ).

    Mehanizam djelovanja na oko nije potpuno jasan. Derivati prostaglandina E i F smanjuju očni tlak.

     

    Sign in to follow this  



×
×
  • Create New...

Important Information

Terms of Use We have placed cookies on your device to help make this website better. You can adjust your cookie settings, otherwise we'll assume you're okay to continue.